《Medicinal Research Reviews》：Molecular Glue Degraders in Early Development for Cancer Therapy
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分子胶降解剂（molecular glue degraders，MGDs）是一类新兴的小分子变构调节剂，可诱导或稳定蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interactions，PPIs），从而实现对既往难以成药蛋白的靶向降解。通过重定向E3泛
分子胶降解剂（molecular glue degraders，MGDs）是一类新兴的小分子变构调节剂，可诱导或稳定蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interactions，PPIs），从而实现对既往难以成药蛋白的靶向降解。通过重定向E3泛素连接酶（E3 ubiquitin ligase）以识别新底物（neosubstrates）——即通常不被特定E3泛素连接酶识别的蛋白质——它们将药物发现的范围扩展到传统范式之外。研究人员综述了分子胶活性背后的机制原理，包括协同性（cooperativity）、弱亲和力相互作用、结构型降解子（structural degrons）以及高阶复合物形成。研究人员讨论了发现策略，从偶然识别到新兴的合理设计与化学蛋白质组学方法，以及与肿瘤学相关的关键E3连接酶系统。研究人员重点介绍了临床和临床前应用，以及耐药机制、背景依赖性活性和新底物预测局限性等挑战。分子胶正从偶然发现转变为机制驱动的治疗平台。进展依赖于整合结构生物学、蛋白质组学和计算建模，以实现合理设计并提高可预测性。扩展E3连接酶库并理解背景特异性降解，对于在肿瘤学及其他领域充分发挥其潜力至关重要。
1 引言
传统小分子药物依赖结合明确的蛋白口袋抑制活性，但许多致癌驱动因子通过蛋白-蛋白相互作用（PPIs）或多组分信号复合物发挥作用，缺乏经典配体口袋，因此被认为是“不可成药”的。靶向蛋白降解（TPD）利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现目标蛋白的选择性消除。蛋白降解受降解子（degrons）控制，分子胶降解剂（MGDs）是单价小分子，通过重塑蛋白界面稳定或诱导E3连接酶与新底物之间的相互作用，促进泛素化和降解。免疫调节药物（IMiDs）如沙利度胺和来那度胺通过cereblon（CRBN）连接酶降解转录因子IKZF1/IKZF3，首次揭示了该机制。目前，MGDs已扩展至DCAF15、CRL3和TRIM等连接酶系统，为癌症治疗提供新策略。
2 分子胶作为界面架构师：合理发现的机制基础与新兴规则
2.1 协同性与弱预存亲和力作为决定性机制原理
MGDs区别于PROTACs，不依赖两个独立结合域，而是通过协同性稳定E3连接酶与底物的弱相互作用。配体结合改变自由能景观，促进三元复合物形成。例如，IMiDs的戊二酰亚胺环锚定在CRBN口袋中，邻苯二甲酰亚胺部分暴露，参与形成复合界面。RBM39与DCAF15的连接需要芳基磺酰胺稳定其RNA识别基序。耐药突变作图显示，界面残基突变可破坏三元复合物，表明MGDs对界面几何和能量变化高度敏感。
2.2 定义降解信号：从短线性基序到结构型降解子和界面完成
传统降解子模型强调短线性基序（SLiMs），但许多降解信号嵌入在折叠结构域、寡聚组装体或复合蛋白表面。分子胶常揭示隐性或结构型降解子，它们仅在配体稳定界面时被识别。例如，DCAF15介导的RBM39降解依赖于折叠的RNA识别基序；CRL3-KBTBD4系统通过UM171稳定高阶不对称复合物，降解CoREST组分，表明分子胶作用涉及多界面网络而非简单三元招募。
2.3 新兴的合理分子胶发现设计原则
早期分子胶多为偶然发现，现在已形成合理设计原则：系统存在弱预存亲和力时易被稳定；溶剂暴露的化学基团决定新底物特异性；高分辨率结构指导界面工程；耐药突变图谱提供预测信息；表型筛选仍不可或缺。
3 跨E3连接酶的分子胶机制：结构约束、选择性与癌症治疗耐药
3.1 CRL4蓝图：通过溶剂暴露化学进行界面工程
CRL4系统（CRBN和DCAF15）确立了现代范式。IMiDs以戊二酰亚胺为锚，通过溶剂暴露取代基控制新底物特异性。结构研究显示，新底物如IKZF1、GSPT1通过结构元件（如锌指环）与复合界面结合。DCAF15-芳基磺酰胺系统利用折叠的RNA识别基序（RRM）作为结构降解子。耐药突变分析表明，胶招募的表面可能具有突变耐受性，因此成功靶点应依赖结构约束的界面。
3.2 支架演化与三元复合物构效关系
分子胶的构效关系（SAR）与传统抑制剂不同，需在完整三元复合物中评估。CRBN导向的CELMoDs（如iberdomide、mezigdomide）通过延伸溶剂暴露取代基增强协同性和新底物选择性。GSPT1降解剂（CC-885、CC-90009）通过外向取代基将特异性重定向至翻译终止因子。DCAF15芳基磺酰胺（indisulam、E7820）的活性依赖于整个三元界面的三维互补性而非二元亲和力。
3.3 连接酶拓扑作为设计变量：二聚化、聚集与不对称性
连接酶拓扑结构显著影响胶机制。UM171稳定KBTBD4与HDAC1/2含有共抑制复合物的不对称四元组装，且内源性肌醇六磷酸作为第二分子胶。TRIM21胶通过聚类依赖性激活优先降解寡聚蛋白（如核孔蛋白），而保留单体。FEM1B等新兴连接酶可通过配体实现条件性底物识别。这些例子表明连接酶架构可被利用来选择性地靶向肿瘤特异性组装状态。
3.4 降解
