摘要
费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤是一种慢性血液肿瘤。治疗可控制血细胞计数，但疾病可能进展为骨髓纤维化或急性髓系白血病。我们对 30 名患者进行了纵向全基因组测序和靶向测序，将克隆动力学与 7,986 次血细胞计数及临床病史相结合。不同的进化模式区分了稳定期疾病和进展期疾病，白血病转化通过 TP53 缺失、复杂克隆内逐步获得驱动突变或独立白血病克隆的出现而产生。相比之下，稳定期疾病显示长期克隆平衡，无新驱动突变。使用 203 个造血克隆的全基因组进行系统发育分析揭示了三阴性原发性血小板增多症中年龄相关的多克隆造血及血小板增多症遗传倾向，支持其非肿瘤起源。观察到治疗相关的诱变性，包括阿扎胞苷治疗后的 C > G 突变以及血液细胞中羟基脲暴露后的特征性 T > A/T > G 突变，尽管在紫外线损伤为主的皮肤中未观察到。这些发现表明进展在基因组上多年前就已编码，支持连续监测并进一步研究治疗相关的诱变性。
纵向全基因组测序表明，MPN 进展在临床转化前几年就已由基因组编码，通往白血病和骨髓纤维化（MF）的进化途径各不相同。它确定了与羟基脲（HC）和 5-氮杂胞苷相关的 DNA 诱变性，提示某些三阴性病例为非克隆性，并支持连续临床基因组监测以改善风险分层和长期管理。
数据可用性
测序文件已根据威康姆桑格研究所数据共享政策存入欧洲基因组 - 表型档案（https://www.ebi.ac.uk/ega/home），登录号为 EGAD00001016067（MPN 全基因组测序），EGAD00001016066（TN ET 克隆），以及 EGAD00001016068（PD63423 克隆，LCMB-WGS 和 NanoSeq），所有体细胞突变.vcf 文件将上传至 Mendeley（https://doi.org/10.17632/hsz7nkwxgy.1）。
