三价XBB.1.5重组蛋白疫苗加强免疫后480天中和抗体持久性与衰减动力学的纵向队列研究

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Dynamics of neutralizing antibody responses after trivalent XBB.1.5 booster vaccination: a 480-day longitudinal study

　　

尊敬的编辑：

尽管世界卫生组织已宣布COVID-19不再构成全球卫生突发事件¹，SARS-CoV-2的持续演变仍对公共卫生构成重大威胁²。在中国，继2022年底大规模BA.5/BF.7暴发之后，XBB.1.5变异株于2023年初成为优势株，并引发了新一轮感染浪潮。作为应对，含XBB.1.5成分的三价重组蛋白疫苗（三价XBB.1.5疫苗，含XBB.1.5/BA.5/Delta组分）于2023年6月获批准紧急使用。我们此前的研究表明，三价XBB.1.5疫苗加强免疫后第21天即可诱导针对多个变异株的强效中和抗体³。本研究对同一队列的参与者进行了长达480天的纵向随访。随访、假病毒中和试验及统计分析的详细方法见补充材料。

我们首先分析了来自同一队列的、在加强免疫后第120天、第300天和第480天采集的血清样本中对D614G、BA.5、XBB.1.5、JN.1、KP.2、KP.3、KP.3.1.1和XEC的中和抗体滴度（图1a）。各时间点可用样本数分别为32、29、26和28例。与第21天的滴度相比，所有受检变异株的几何平均滴度（GMT）均随后有所下降。针对D614G的GMT在第120天时下降了3.1倍（GMT 7804，95%置信区间[CI] 5655–10,770），第300天时下降了4.0倍（GMT 5978，95% CI 3757–9511），第480天时下降了7.0倍（GMT 3435，95% CI 2377–4963）。针对BA.5的GMT分别下降了2.4倍（GMT 6026，95% CI 3547–10,238）、3.3倍（GMT 4363，95% CI 3336–5706）和12.7倍（GMT 1147，95% CI 754–1747）。相比之下，针对XBB.1.5、JN.1、KP.2和KP.3的GMT下降更为平缓，至第480天时累计降幅分别为4.6倍、2.7倍、2.2倍和2.3倍。针对KP.2和KP.3的GMT在统计学上具有显著意义的下降最初出现在第480天（分别为GMT 564，95% CI 414–770；和GMT 411，95% CI 300–562）。值得注意的是，在所有时间点，针对KP.3.1.1和XEC变异株的中和抗体滴度均保持在较低水平。针对KP.3.1.1的GMT在第21天为453，第120天为268，第300天为377，第480天为307。XEC对应的GMT分别为375、200、262和308。重要的是，除D614G外，第480天时针对所有受检变异株的中和抗体滴度仍高于加强免疫前的水平。

图 1

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三价XBB.1.5疫苗接种后长达480天的中和抗体滴度纵向动态变化及衰减动力学。a 加强免疫后第21天、第120天、第300天和第480天针对指定假病毒的50%中和抗体滴度（NT₅₀）的动态变化。以粗实线显示几何平均滴度（GMT），阴影区域表示95%置信区间（CI）。各时间点上方标注的GMT和血清阳性质率（%）利用所有可用样本计算得出（n?=?32，第21天；n?=?29，第120天；n?=?26，第300天；n?=?28，第480天）。虚线水平线表示检测下限（NT₅₀?=?30）。采用双侧Friedman检验进行多重比较校正后的假发现率（FDR）控制；p?<?0.05被认为具有统计学显著性。仅标注显著性差异，并在括号中显示GMT的倍数变化。统计学比较基于完成全部四次随访的24名参与者进行。b 采用指数衰减模型（实线；彩色带状区域表示95% CI）和幂律衰减模型（虚线；灰色带状区域表示95% CI）分析加强免疫后第21天（n?=?32）、第120天（n?=?29）、第300天（n?=?26）和第480天（n?=?28）针对指定假病毒的NT₅₀衰减动力学。显示了拟合更优的模型及经小样本校正的Akaike信息量准则差异（ΔAIC_c）。同时展示了估计的衰减速率和半衰期（以天为单位）

我们进一步评估了各时间点对所有受检变异株的中和活性广度。在加强免疫后第21天，全部32例血清样本对D614G、BA.5、XBB.1.5、JN.1、KP.2和KP.3均呈现可检测的中和抗体滴度（滴度?>?30），而对KP.3.1.1和XEC的血清阳性质率均为93.8%。至第120天，29例可用样本对D614G、BA.5、XBB.1.5、JN.1和KP.3的血清阳性质率仍保持100%；对KP.2、KP.3.1.1和XEC的血清阳性质率分别为96.6%、93.1%和89.7%。XEC展现出最强的免疫逃逸能力，其滴度比其他受检变异株低1.3至39.0倍。至第300天（n?=?26）和第480天（n?=?28），所有样本对所有受检变异株的血清阳性质率仍保持100%，XEC与其他变异株之间的倍数差异大幅缩小，从第300天的1.4–22.8倍降至加强免疫后第480天的1.0–11.2倍。

接下来，我们分别使用指数衰减模型和幂律衰减模型拟合了中和抗体的衰减曲线（图1b）。对D614G、XBB.1.5、JN.1和KP.2中和抗体的最佳拟合模型为幂律模型，第21天后中和抗体的估计半衰期分别为385天（95% CI, 342–449）、517天（95% CI, 369–988）、1,320天（95% CI, 713–5174）和2,445天（95% CI, 710–1,824,187）。对BA.5中和抗体的最佳拟合模型为指数衰减模型，半衰期为139天（95% CI, 120–162）。对于KP.3，两个模型的解释力相当。指数模型和幂律模型的估计半衰期分别为383天（95% CI, 245–901）和2,208天（95% CI, 713–306,119）。由于在整个研究期间中和抗体滴度持续偏低，未能估算出对KP.3.1.1和XEC中和抗体的半衰期。

最后，我们利用抗原图谱法考察了各变异株随时间推移的抗原关系。所有血清样本的综合图谱显示，JN.1、KP.2和KP.3变异株聚为一组，且相较于D614G更靠近XBB.1.5，而KP.3.1.1和XEC则形成一个更远的聚类。随时间点变化的图谱显示，从加强免疫前至加强免疫后480天，抗原距离逐渐缩短，这很可能由亲和力成熟和未被检测到的自然感染所驱动。在加强免疫前，各变异株分布较广，与D614G的抗原距离从BA.5的1.9抗原单位（AU）到XEC的6.7 AU不等。至加强免疫后第21天，BA.5和XBB.1.5均更靠近D614G，距离分别为1.0 AU和2.4 AU。JN.1、KP.2和KP.3仍保持较大距离（4.4–5.1 AU），KP.3.1.1和XEC仍显示出最大的分离（6.0–6.4 AU），表明对这些晚期亚系的早期交叉反应性有限。至第120天，所有变异株均更靠近D614G，BA.5为0.3 AU，JN.1、KP.2和KP.3在3.4–3.5 AU范围内。这一模式在第300天延续，此外还观察到BA.5和XBB.1.5的小幅回升。至第480天，距离显著缩短，从XBB.1.5的1.4 AU到KP.3.1.1和XEC的3.6 AU——对于JN.1相关变异株而言，较峰值下降了约49%。

总体而言，在这项为期480天的三价XBB.1.5加强免疫纵向研究中，针对XBB.1.5、JN.1、KP.2和KP.3的中和抗体反应保持持久，但针对抗原距离更远的KP.3.1.1和XEC变异株的中和抗体反应始终偏低。与KP.3相比，KP.3.1.1中的S31del突变以及XEC中的T22N和F59S突变赋予了增强的免疫逃逸能力。有趣的是，D614G、BA.5和XBB.1.5的初始高滴度（加强免疫后第21天）与较短的半衰期相关，而JN.1、KP.2和KP.3的初始低滴度则与较长的半衰期相关。这种滴度依赖性衰减模式提示，随着滴度降低，抗体下降速度减缓，这在一定程度上解释了初始中和能力较弱的变异株具有较长半衰期的现象。然而，需要考虑若干局限性。尽管队列规模足以支持纵向建模，但可能无法完全反映人群水平的异质性，且存在部分缺失随访（2例失访，每个时间点缺失2–4例），尽管混合效应方法可最大限度减少不完全随访带来的偏差。我们的分析聚焦于中和抗体，因此无法评估记忆B细胞和T细胞反应，而这些对长期保护至关重要^4,5。重要的是，本研究的一个主要局限在于，持久的中和抗体反应可能受到未报告的有症状或无症状感染的影响，因为我们在研究期间未进行感染的主动监测。未来纳入细胞免疫和系统感染监测的研究对于完善和拓展这些结论将至关重要。总体而言，从体液免疫的角度来看，研究结果提供了证据表明，当XBB样病毒占主导地位时，加强免疫间隔不应短于6–9个月，但也强调了及时更新抗原以应对高度免疫逃逸的新兴谱系的必要性^6,7。