社会脱节整合自杀意念与抑郁症中的遗传和蛋白质组学风险

《Translational Psychiatry》：Social disconnection integrates genetic and proteomic risks in suicidal ideation and depression

　　

自杀意念（suicidal ideation, SI）和重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是由遗传易感性、分子过程和心理社会因素相互作用引起的复杂精神疾病。尽管这些维度已被广泛单独研究，但它们对SI和MDD的联合贡献仍不清楚。本研究整合多模态数据以阐明这些协同效应，并开发用于个体水平风险分层的稳健模型。研究人员利用来自13,085名英国生物银行（UK Biobank）参与者的纵向多模态数据，整合了基因组、蛋白质组学和社会联系特征。研究人员采用严格的监督机器学习框架，涵盖多种线性和集成分类器，开发了可解释的风险评分。通过排列重要性量化特征贡献，并得出跨不同分类器的透明加权风险指标。这些评分通过关联、交互和中介分析进行验证。基于社会联系的风险评分在2017年和2023年两个时间点的横向分析中显著区分了两种自杀意念表型的病例与对照（AUC：0.70~0.73），优于仅基于蛋白质组学的模型。社会联系的功能维度成为最具信息量的预测因子。纵向分析显示，基线时的社会风险评分可独立于人口统计学协变量预测六年后自杀意念的发生。交互分析表明，自杀未遂多基因风险评分与抑郁相关的社会及蛋白质组学风险特征均存在显著交互作用。结构方程模型进一步证实，社会脱节是连接遗传易感性与MDD和SI的关键中介因素。社会脱节是介导遗传脆弱性对精神结局影响的关键风险因素。整合社会、遗传和分子数据支持多层级风险分层框架，并强调了以社会为导向的干预措施在减轻生物学风险方面的潜力。

**论文解读：社会脱节整合遗传与蛋白质组学风险在自杀意念与抑郁症中的作用**

**一、研究背景与问题**

自杀和重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是全球重大公共卫生挑战，对中老年人群的负担尤为突出。该年龄段的自杀率在全球范围内处于最高水平且持续上升。与年轻人群不同，老年人较少表露自杀意图，增加了及时识别和干预的难度。自杀意念（suicidal ideation, SI）作为自杀谱系中最早出现且最可干预的环节，是自杀未遂和自杀完成的强预测因素。值得注意的是，MDD患者中SI的患病率正在上升，而MDD已成为全球致残的主要原因之一。SI和MDD不仅造成个体痛苦，还带来巨大的社会和经济成本，因此识别早期细微风险因素并制定针对性干预策略至关重要。

MDD和SI被广泛认为是由生物学脆弱性与环境背景相互作用所导致的多因素精神疾病。在环境因素中，社会联系尤其是老年人心理健康的重要且可改变的决定因素。社会脱节并非单一概念，而是涵盖客观和主观两个维度，包括结构性（如接触频率、网络规模）、功能性（如感知社会支持）和定性（如关系满意度或冲突）等多维框架。然而，以往研究通常仅关注其中一或两个维度，未能全面考虑社会联系的全谱系特征。与此同时，基因组学和系统生物学的进展已识别出与精神疾病脆弱性相关的遗传和分子特征。基于全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）的多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）可定量指示MDD和自杀未遂的遗传易感性。蛋白质组学分析则通过捕获反映精神疾病相关生物学过程的循环蛋白质提供补充视角。

尽管取得了实质性进展，当前关于自杀和MDD的研究仍较为碎片化。大多数研究孤立地考察社会、遗传或分子因素，限制了对这些领域如何相互作用影响风险的理解。具体而言，社会联系的全谱系特征如何与遗传易感性和蛋白质组学信号交互作用以影响SI和MDD的发生仍不清楚。缺乏整合性框架是精准精神病学进展的关键障碍。此外，社会联系是否中介或调节遗传风险效应，以及这些交互作用在人群队列中如何随时间演变，目前知之甚少。这些问题在老年人中尤为重要，因为他们不仅对SI和MDD的脆弱性增加，而且经常经历逐渐且未被充分认识的社会联系减少。

**二、研究设计与技术方法**

本研究利用英国生物银行（UK Biobank）队列数据，该队列在2006年至2010年间招募了来自英国的502,507名年龄在37至73岁之间的参与者。经排除撤回知情同意者及筛选无抑郁或SI史的个体后，最终分析样本包含13,085名参与者，其中包含10,128名对照和2,957名2017年SI病例，以及10,527名对照和2,558名2023年SI病例。在具有匹配蛋白质组学数据的亚队列（n=1,353）中，基线样本包括1,069名对照和284名SI病例。研究主要采用以下关键技术方法：

1. **多基因风险评分计算**：基于精神病学基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium, PGC）的公开GWAS汇总统计量，构建MDD-PRS和自杀未遂-PRS（SA-PRS），采用PRSice软件进行连锁不平衡剪枝，以log比值比为权重计算加权等位基因剂量和。
2. **社会联系多维评估**：选取23项自我报告问题，系统归类为功能性、结构性和定性三个模块，全面评估参与者的社会状态。
3. **蛋白质组学分析**：采用Olink Explore 3072平台对2923种血浆蛋白进行定量，经质量控制后保留2911种蛋白质用于分析。
4. **机器学习分类建模**：应用17种分类器（包括岭分类器、弹性网络逻辑回归、支持向量机、随机森林、梯度提升等），通过十次重复五折交叉验证评估判别性能，以受试者工作特征曲线下面积（AUC）为性能指标。
5. **交互与中介分析**：采用逻辑回归分析PRS与风险评分的交互效应，利用结构方程模型（structural equation modelling, SEM）评估社会联系和蛋白质组学特征在遗传风险与SI/MDD关系中的中介作用。

**三、主要研究结果**

**1. 社会、遗传和蛋白质组学因素与SI及MDD的关联分析**

研究人员对23项社会连接指标进行分析，经错误发现率（false discovery rate, FDR）校正后，21个因素与2017年和2023年的SI显著相关，19个因素与MDD显著相关。在SI的预测因素中，7个来自功能域，5个来自定性域，9个来自结构域。孤独感、缺乏陪伴以及对家庭或工作满意度低与SI呈正相关，而倾诉能力和社交接触频率与SI呈负相关。MDD-PRS和SA-PRS均与三个结局显著相关，SA-PRS的标准化系数（0.184~0.210）高于MDD-PRS（0.137~0.169）。然而，在2,911种蛋白质中，经多重检验校正后未发现任何蛋白质与SI或MDD显著相关，但分别有309、126和512种蛋白质与2017年SI、2023年SI和MDD存在名义显著关联。

**2. 社会与蛋白质组学特征在SI和MDD分类中的判别价值**

基于23项社会连接特征的模型实现了稳健的分类性能，对2017年SI、2023年SI和MDD的AUC分别为0.70、0.73和0.72。相比之下，仅基于蛋白质组学数据的模型预测效用有限，AUC仅为0.55、0.57和0.62。特征重要性分析显示，“孤独、隔离”和“感觉与他人隔绝”是SI和MDD模型中最具影响力的预测因子。在2017年和2023年SI模型中，前五个特征中有四个属于功能模块。在模块层面，功能成分对SI的贡献最强，而定性成分在MDD预测中占主导，结构模块在两个表型中的贡献始终最低。

**3. 社会与生物学风险评分与SI轨迹的关联**

纵向分析显示，基线社会连接相关风险评分可预测六年后的自杀意念发生，且独立于人口统计学协变量。研究定义了四种轨迹组：持续无SI（2017和2023均为阴性）、新发SI（2017阴性而2023阳性）、持续SI（两年均为阳性）和缓解SI（2017阳性而2023阴性）。社会连接风险评分在所有四个轨迹组中均表现出稳定且一致的关联。值得注意的是，在未报告2017年SI但到2023年发展为SI的个体中，观察到了最大的蛋白质组学评分差异，提示蛋白质组学生物标志物在预测偶发性自杀意念方面的潜力。

**4. 多基因风险评分与SI、MDD风险评分的交互作用**

交互分析发现，SA-PRS与社会连接风险评分的交互项（β=0.417，校正后P=8.11×10^-3）以及SA-PRS与蛋白质组学风险评分的交互项（β=-0.732，校正后P=3.99×10^-2）均与MDD风险独立相关。这表明遗传易感性可能调节行为和生物学脆弱性对MDD的影响。

**5. 社会连接和蛋白质组学特征对遗传风险的中介作用**

结构方程模型分析显示，在2017年SI模型中，社会连接在遗传风险与SI之间表现出显著的中介效应（间接效应a×b=0.046，校正后P<1×10^-300）。在2023年SI模型中，社会连接同样中介了遗传易感性与SI之间的关系（间接效应a×b=0.079）。对于MDD，社会连接继续作为遗传风险与疾病结局之间的显著中介因素（间接效应a×b=0.107）。蛋白质组学因子在三个模型中均未表现出对遗传风险的中介作用，但显示出与SI或MDD的直接关联。

**四、讨论与结论**

本研究揭示，多维社会连接，尤其是其功能维度，与MDD和SI的风险密切相关。“孤独感”和“感觉被隔离”等主观体验是心理困扰的核心驱动因素，可能通过引发负面情绪、认知扭曲和社会退缩形成自我强化的循环。研究还发现，SA-PRS在区分SI持续或复发方面优于MDD-PRS，提示自杀行为具有区别于抑郁的独特遗传结构，可能涉及与压力反应和冲动控制相关的额外遗传变异。社会连接在遗传易感性与精神结局之间的中介作用反映了基因-环境相互作用，遗传因素可能通过塑造社交行为和环境互动间接影响精神健康。

本研究存在一定局限性：观察性设计限制因果推断；蛋白质组学关联未通过多重检验校正；队列主要包含欧洲血统个体，可能限制普适性；缺乏独立外部验证队列。尽管如此，研究结果支持将社会连接评估纳入常规筛查，识别高风险个体，尤其是具有较高遗传易感性的个体。旨在加强社会支持或减少感知隔离的干预措施，可作为传统治疗的补充。将社会连接指标与遗传和分子信息整合，可能增强风险分层能力，并为真实世界中的个性化预防策略提供信息。

**研究结论**

本研究发现社会脱节、遗传易感性和蛋白质组学特征对自杀意念和重度抑郁症风险具有联合影响。在这些因素中，主观社会连接尤其是其功能维度，是MDD和SI最具影响力的相关因素，并且似乎是遗传脆弱性与这些结局相关联的途径。这些发现提示，将社会连接评估纳入常规筛查有助于识别高风险个体，特别是那些具有较高遗传易感性的个体。鉴于主观社会脱节与精神结局之间的强关联，旨在加强社会支持或减少感知隔离的干预措施可补充常规治疗。此外，将社会连接指标与遗传及分子信息整合，可增强风险分层能力，并在现实环境中为更个性化、以预防为导向的方法提供信息。