多发性骨髓瘤中第一年eGFR斜率与死亡风险的U型关联

《Cancer Medicine》：A U-Shaped Association: The First-Year eGFR Slope and Mortality Risk in Multiple Myeloma

　　

背景：肾损害(RI)会增加多发性骨髓瘤(MM)患者的死亡风险，但RI相对属于肾功能障碍的较晚阶段。早期肾功能障碍指标如估计肾小球滤过率(eGFR)斜率是否能预测MM死亡风险尚不清楚。方法：本研究为单中心回顾性研究，纳入974例新诊断MM(NDMM)患者（2008—2022年），前瞻性监测肌酐水平和生存状态，中位随访40个月。第一年eGFR斜率采用最小二乘回归对所有第一年监测eGFR值计算，代表eGFR年均变化率。采用Cox比例风险回归和受限立方样条(RCS)分析第一年eGFR斜率与全因死亡的关系。亚组按第一年治疗反应（部分缓解(PR)及以上、低于PR）和基线eGFR分层（<40、40–90、≥90 mL/min/1.73 m2）。结果：总体人群第一年eGFR斜率与死亡呈U型关系（非线性p=0.0145），eGFR过度下降和升高均关联更高死亡风险；该模式在各基线肾功能层一致。按治疗反应分层时：PR及以上组中eGFR斜率上升带来更高死亡风险（年增幅>4.3 mL/min/1.73 m2时HR>1）；低于PR组死亡风险主要由eGFR斜率下降驱动（斜率<1.18 mL/min/1.73 m2/年时HR>1）。结论：NDMM中第一年eGFR斜率与死亡呈U型关联；PR及以上患者中eGFR过度升高反而关联死亡风险增加，需按治疗反应分层解读肾动态以指导早期临床决策。

研究背景方面，多发性骨髓瘤(MM)为不可治愈的第二大血液系统恶性肿瘤，肾损害(RI)影响多达50%患者，并被国际骨髓瘤工作组(IMWG)定义为血清肌酐>2 mg/dL或肌酐清除率<40 mL/min/1.73 m²，属于较晚期肾功能障碍。既往研究多关注基线RI或疾病进程中特定时间点的RI、急性肾损伤(AKI)，忽视早期肾功能轨迹。部分患者在未达RI标准时已出现eGFR快速下降，其是否带来额外死亡风险未知。因此，研究人员开展该项研究，旨在探索第一年估计肾小球滤过率(eGFR)斜率这一早期动态指标对NDMM全因死亡的预测价值。

该研究发表于《Cancer Medicine》。研究人员通过华西医院2008年7月1日至2022年8月30日入院的MM患者，经排除后形成974例NDMM队列，随访至2024年12月30日，利用6662次肌酐测定计算第一年eGFR斜率，并以全因死亡为终点。

主要技术方法上，研究人员采用单中心回顾性纵向设计，队列来源于四川大学华西医院NDMM患者；用CKD-EPI肌酐公式估算eGFR，以最小二乘回归计算第一年eGFR斜率；用Kaplan–Meier生存分析与log-rank检验比较生存；用Cox比例风险回归联合受限立方样条(RCS)分析非线性关系，按治疗反应和基线eGFR分层做亚组分析，并控制性别、年龄、ISS分期、高血压、糖尿病、基线肌酐、一线治疗和第一年治疗反应等变量。

3 结果

3.1 患者特征：研究人员从4918例MM中按排除无随访、既往肾病、非NDMM、肌酐测量不足、透析、12个月内死亡等条件，最终纳入974例NDMM；中位随访40个月，基线eGFR中位数81.24 mL/min/1.73 m²，77.6%患者第一年达PR及以上。

3.2 疾病进程中eGFR纵向变化：研究人员动态监测发现，一线治疗后eGFR总体快速上升；ISSⅢ期患者eGFR最低，Ⅰ期最高；年龄≥60岁患者eGFR显著更低，男女间无显著差异。

3.3 第一年eGFR斜率是MM全因死亡显著预测因子：研究人员经RCS分析发现总体呈U型（非线性p=0.0145），最低风险对应斜率4.09 mL/min/1.73 m²/年；按三分位分组后，中间组中位生存119个月，低于下组102个月和上组76个月，验证U型关系。

3.4 亚组分析：研究人员按治疗反应发现，PR及以上组eGFR年增>4.3 mL/min/1.73 m²时死亡HR>1；低于PR组斜率<1.18 mL/min/1.73 m²/年时风险升高。按基线eGFR分层显示，<40组在1.56–15.5区间风险较低；40–90组在?8.25至8.03区间风险较低；≥90组年增>6.91时风险渐升，>14.86时HR>1。

讨论部分，研究人员指出U型关系挑战了“eGFR升高即肾恢复”的传统观点。eGFR下降反映MM高肿瘤负荷、氧化应激、血管损伤及衰弱；eGFR过度升高可能由肌肉流失、营养不良、血液稀释导致肌酐下降引起，并非真正滤过改善，在PR及以上者中更明显。该研究推动从静态RI分类转向动态eGFR轨迹监测，有利于早期识别未达RI标准但斜率不良的高危患者。

结论部分翻译如下：综上，第一年eGFR斜率是MM中实用的早期死亡预后标志物。U型关系强调eGFR下降与升高均有害，但机制不同。需注意，eGFR升高——尤其在治疗反应良好患者中——应引起警惕，而不应被自动解读为肾恢复。