代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）年轻成人临床确诊脂肪肝的癌症风险：韩国一项全国性队列研究

《Cancer Medicine》：Cancer Risk Among Young Adults With Clinically Diagnosed Fatty Liver Disease: A Nationwide Cohort Study in South Korea

　　

背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是日益严重的公共卫生问题，尤其在年轻成人中。MASLD 是肝脏相关并发症的已知危险因素，且有证据提示其与多种肝外癌相关，但年轻成人中 MASLD 与癌症风险的数据有限。本研究利用韩国数据探讨年轻成人 MASLD 与癌症风险的关系。 方法：研究人员使用韩国国民健康保险服务（Korean National Health Insurance Service，KNHIS）数据库，纳入 2004—2007 年接受健康筛查的 20—39 岁个体。临床确诊脂肪肝采用 ICD-10 代码 K76.0 判定，随访至 2022 年通过理赔数据库中的恶性肿物 ICD-10 代码确认首发癌。采用 Cox 比例风险模型估算癌症风险的危险比（hazard ratios，HR），并校正混杂因素。 结果：在 4,094,241 名参与者中，254,897 人（6.22%）为临床确诊脂肪肝。该人群全癌发生率在男性（HR 1.48，95% CI 1.45–1.51）和女性（HR 1.23，95% CI 1.20–1.27）均显著升高。肝癌风险最高：男性 HR 2.39（2.28–2.50），女性 HR 2.88（2.56–3.23）；甲状腺癌男性 HR 1.49（1.43–1.55）、女性 HR 1.18（1.13–1.24）。BMI＜25 kg/m2 的脂肪肝者肝癌风险更高；非饮酒的临床确诊脂肪肝者癌症风险也升高。 结论：年轻成人临床确诊脂肪肝与肝癌及肝外癌风险升高相关。需进一步研究以确定该人群的风险分层预防与监测策略。

研究背景方面，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）由肝脏脂肪变性与肥胖、糖尿病及代谢异常密切相关，全球和韩国患病率均上升。MASLD 可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化和肝癌，并与结直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌和乳腺癌等肝外恶性肿瘤相关。已有研究提出慢性代谢炎症、胰岛素抵抗、氧化应激、免疫失调和 DNA 损伤等机制。但既往癌症风险研究多聚焦中老年，年轻成人证据有限且结果不一致；此外，常认为 MASLD 多见于肥胖人群，但 BMI_＜25 kg/m² 的瘦型脂肪肝同样存在更高心血管病、癌症和全因死亡风险。因此，研究人员开展这项全国队列研究，评估 20—39 岁韩国人群中临床确诊脂肪肝与首发癌的关系，并比较 BMI_＜25 kg/m² 与 BMI_≥25 kg/m² 亚组差异。

该研究发表在《Cancer Medicine》。研究人员利用韩国国民健康保险服务（KNHIS）数据库，纳入 2004—2007 年健康筛查的 20—39 岁人群，排除入组前患癌、重度饮酒和关键协变量缺失者；以 ICD-10 代码 K76.0 定义临床确诊脂肪肝，以 C00–C99 定义首发恶性瘤，随访至 2022 年，用 Cox 比例风险模型校正年龄、性别、吸烟、饮酒、运动、BMI、收缩压、空腹血糖和总胆固醇等估算 HR。

主要技术方法上，研究人员采用韩国 KNHIS 全国数据，覆盖约 97% 人口；用 K76.0 判定临床确诊脂肪肝，用恶性肿物 ICD-10 代码确认结局；以问卷获得吸烟、饮酒等生活方式；用 ANOVA 和卡方检验比较基线；用 Cox 模型得 HR 与 95% CI；另做按 BMI、饮酒分层、追加病毒性肝炎与肝硬化校正、剔除早期随访、重复 K76.0 诊断等敏感性分析。

3 结果部分，3.1 基线特征中，研究人员比较有无脂肪肝者，发现脂肪肝组年龄、BMI、空腹血糖、总胆固醇、GOT、GPT、GGT、体重更高，糖尿病比例更高，吸烟和体力活动比例也不同。3.2 按性别看主要癌，男性全癌 HR 1.48，女性 1.23；肝癌男 2.39、女 2.88；甲状腺癌男 1.49、女 1.18；结直肠癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、乳腺癌也见升高。3.3 少见癌中，男性胰腺癌 HR 1.71、膀胱癌 1.42；女性胰腺癌 2.30、胆管癌 2.72。3.4 按脂肪肝与肥胖状态，男性 BMI_＜25 肝癌 HR 2.82，BMI_≥25 为 2.19；女性 BMI_＜25 肝癌 3.14，BMI_≥25 为 2.00；甲状腺、胰腺等癌在两类 BMI 中均升高。3.5 按饮酒分层，非饮酒与饮酒者中临床确诊脂肪肝均升高全癌和肝癌风险，非饮酒者部分癌 HR 更大。3.6 敏感性分析中，追加乙型肝炎、丙型肝炎和肝硬化校正后肝癌关联减弱但仍显著；剔除前 1—2 年随访结果方向不变；要求至少两次 K76.0 记录后估计值变小但方向一致。

讨论部分，研究人员指出年轻成人临床确诊脂肪肝升高肝癌、肾癌、甲状腺癌、男性膀胱癌和女性胰腺癌风险；追加病毒性肝炎与肝硬化校正后肝癌估计值衰减，说明竞争性肝病病因解释部分关联，但方向在敏感性分析中稳定。瘦型脂肪肝肝癌风险更高，可能与中心性肥胖、肌少症、代谢综合征、PNPLA3 和 TM6SF2 基因有关，但 BMI 分组未含完整代谢表型，不能等同瘦型 MASLD 表型。肝外癌机制包括代谢异常、慢性炎症、免疫失调、肠菌紊乱等。膀胱癌男女差异、胰腺癌与 MASLD 因果尚需研究。索赔数据只识别临床确诊者，可能因就医行为和监测偏倚放大关联；研究优势是全国覆盖和长随访。

结论部分翻译为：在这项全国性队列研究中，年轻成人的临床确诊脂肪肝与肝癌、肾癌、甲状腺癌和胰腺癌等多种癌症风险升高相关。这些发现提示，临床确诊脂肪肝的年轻成人可能属于长期癌症风险升高的人群。然而，鉴于研究的观察性本质以及基于理赔数据判定疾病的局限，应谨慎解释结果。仍需进一步研究来阐明潜在生物学机制，并为脂肪肝年轻成人制定合适的风险分层预防和监测策略。