Cell：新发现的干细胞揭示了脊柱狭窄症的潜在药物靶点

　　

威尔康奈尔医学院和特种外科医院的研究人员发现了能够分化形成人体肌腱和韧带（连接肌肉和骨骼的组织）的未分化干细胞。他们还发现，当这些干细胞在下脊柱过度活跃时，会导致腰椎管狭窄。这种疾病影响着全球约1.03亿人，其特征是韧带增生，导致椎管狭窄并压迫神经，从而引起疼痛、麻木和行走困难。

该研究于 9 月 7 日发表在《细胞》杂志上，表明针对这些干细胞的疗法可能会为患者带来新的治疗选择，包括目前用于治疗高血压的一类药物。

“虽然之前的研究提出了几种候选干细胞，但没有一项研究明确表明单一细胞群既可以自我更新，又可以生成肌腱和韧带细胞的全部类型，”共同通讯作者、罗尔家族研究学者、威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学副教授、纽约长老会/威尔康奈尔医学中心病理学家马修·格林布拉特博士说。

研究人员一旦确定了难以捉摸的干细胞，他们就开始探索这些发现是否可以满足治疗腰椎管狭窄症的手术替代方案这一尚未满足的临床需求。

“识别这些特殊干细胞开辟了一个新的研究领域，使我们能够从机制层面更深入地治疗这种疾病，而不是仅仅等到患者病情恶化需要手术缓解神经压迫，”该研究的共同通讯作者、威尔康奈尔医学院骨科副教授兼特种外科医院（HSS）脊柱外科医生斯拉维什特·艾耶尔博士表示。“这些发现令人振奋，因为它们有可能改变我们提供脊柱治疗的方式。”

寻找肌腱和韧带干细胞

格林布拉特博士具备领导这项研究的丰富经验。2018年，他和他的同事在骨骼外层找到了启动骨折修复的干细胞。随后，他们又发现了形成颅骨和脊柱的干细胞。

然而，与骨骼不同，肌腱和韧带是相对均质的组织，其中的成纤维细胞样细胞难以相互区分。因此，找到真正的肌腱和韧带干细胞群是一项挑战。

格林布拉特博士说：“我们分析了数千个单个细胞，并将它们分类成不同的细胞类型。然后，我们确定了哪些细胞具有我们所说的‘干性’特征。”换句话说，就是能够不断自我更新并产生构建和维持这些组织所需的成熟细胞的稀有细胞群。研究人员通过对小鼠的研究，在肌腱和韧带组织内一个特殊的解剖结构中发现了干细胞，该结构充当着生长和修复的储备库。

对小鼠干细胞的特性分析帮助研究人员在伊耶尔博士经患者知情同意后从手术中取出的韧带样本中找到了人类的对应细胞。该团队（包括第一作者胡玲玲博士，她是格林布拉特博士和伊耶尔博士实验室的博士后研究员）证实，这些人类干细胞既能自我更新，又能产生韧带细胞，证明了其临床应用价值。

此外，他们还发现这些干细胞并非仅限于脊柱。“我们研究了髌骨韧带；我们研究了跟腱；我们在所有研究区域都发现了这种细胞，”格林布拉特博士说。“因此，我们认为这是遍布全身肌腱和韧带的通用干细胞。”

脊柱狭窄的潜在治疗靶点

为了探究这些细胞是否是腰椎管狭窄症的罪魁祸首，研究人员将从腰椎管狭窄症患者身上提取的干细胞与从椎间盘突出但无狭窄症状的患者身上切除的脊柱韧带中分离出的干细胞进行了比较。所有患者均在术前签署了知情同意书。

研究人员在椎管狭窄患者的韧带中检测到了较高数量的干细胞。当将这些源自椎管狭窄患者的细胞移植到小鼠体内时，它们产生的肌腱细胞数量超过了健康干细胞。“尽管椎管狭窄是一种复杂的疾病，但这项研究确实表明这些细胞参与了病理过程，”格林布拉特博士说道，他同时也是  威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的成员。

在分子水平上，与健康细胞相比，狭窄相关的干细胞表现出更高的钙信号水平。事实上，研究人员利用基因操作增强健康韧带干细胞中的钙信号，从而诱导组织过度生长。

同样重要的是，该团队证明，在腰椎管狭窄的小鼠模型中，抑制钙信号传导可以阻止细胞过度增殖。这可能表明，目前用于治疗高血压的钙通道阻滞剂可以用于治疗脊柱狭窄，但还需要进行临床研究来验证这一方向。

“这可能是第一个为世界上最常见的脊柱疾病之一找到潜在治疗靶点的研究，”艾耶尔博士说。

除了腰椎管狭窄症之外，格林布拉特博士还希望探索这些干细胞在其他疾病中可能发挥的作用，例如马凡氏综合征，这是一种影响人体结缔组织的遗传性疾病。

这些发现最终也可能帮助研究人员找到治疗肌腱和韧带损伤后愈合不良的方法，包括肩袖撕裂、跟腱损伤、韧带重建和慢性肌腱退化。

“鉴于这种细胞似乎是所有肌腱和韧带细胞的最终起源，这种细胞的缺陷很可能是多种肌腱和韧带疾病的核心，”格林布拉特博士说。