《Experimental & Molecular Medicine》：Rewiring KRAS-driven cancers through the ubiquitin–proteasome system: therapeutic opportunities with a focus on deubiquitinase
KRAS是人类癌症中最常发生突变的癌基因之一，在调控细胞增殖、生存和代谢的信号通路中发挥核心作用。近年来等位基因特异性抑制剂的研究进展，尤其是靶向KRASG12C的抑制剂，已证明对KRAS进行直接药理学抑制在临床上具有可行性。然而，由于内在性和获得性耐药机制的存在，包括KRAS继发突变、通路再激活和适应性信号重连，治疗应答的持久性仍然有限。这些挑战凸显了对超越直接催化抑制的补充策略的需求。泛素-蛋白酶体系统已被确立为KRAS稳定性和信号网络的关键调控者。去泛素化酶（deubiquitinases，DUBs）能够逆转泛素化并调节蛋白质周转，日益被认为是KRAS上游和下游致癌信号通路的关键调控因子。通过影响蛋白质丰度、定位和信号能力，DUBs可调节通路稳健性和促成治疗耐药的适应性反应。在本综述中，我们总结了当前对KRAS驱动的癌症中泛素依赖性调控的理解，重点关注直接控制KRAS稳定性的DUBs和E3连接酶，以及调控主要KRAS效应通路（包括RTK–RAS、RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT–mTOR信号通路）的酶。研究人员进一步讨论了DUB抑制的治疗意义、其克服耐药的潜力，以及其与新兴靶向蛋白降解策略的关系。
**引言**
**KRAS在生理条件下的生物学功能及其在癌症中的作用**
KRAS是一种小GTP酶，作为调控细胞生长、生存和分化的核心信号枢纽。在生理条件下，KRAS的激活由上游受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）启动，这些激酶募集鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factors，GEFs），促进GDP-to-GTP交换并产生具有活性的GTP结合状态。激活的KRAS通过多种效应通路传递信号，其中最突出的是RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT–mTOR级联反应，以及其他共同支持增殖、生存和代谢适应的网络。因此，失调的KRAS活性深刻影响致瘤信号传导和癌症进展。
致癌性KRAS突变发生于多种肿瘤类型，并表现出显著的等位基因和背景特异性异质性。常见的热点突变——包括G12C、G12D、G13D和Q61H——损害GTP水解并使KRAS偏向组成性激活状态。KRAS突变的患病率具有高度癌症特异性，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中频率尤其高。较少见的变体，如A146T和K117N，也可促进异常的KRAS激活。无论突变亚型如何，大多数KRAS致癌变体驱动持续性下游信号传导，使KRAS成为一个长期且极具吸引力的治疗靶点。
**KRAS抑制剂的发展及其局限性**
尽管具有临床相关性，直接药理学靶向KRAS在历史上具有挑战性。KRAS可成药的结合口袋有限，在富含核苷酸的细胞内环境中以高亲和力结合鸟嘌呤核苷酸，并在GDP和GTP结合状态之间发生构象转换，这些特性使配体设计复杂化。因此，KRAS在数十年间被广泛认为是一种“不可成药”的癌蛋白。
靶向KRAS
G12C的共价抑制剂的突破性进展以sotorasib和adagrasib为代表。这些药物共价结合突变半胱氨酸残基并将KRAS
G12C捕获在无活性的GDP结合构象中，从而在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中产生有临床意义的应答。这一成功加速了下一代KRAS
G12C抑制剂的开发，包括D-1553（garsorasib）、JDQ443（opnurasib）、IBI351（fulzerasib）、JAB-21822（glecirasib）和GDC-6036（divarasib），旨在改善药代动力学特性、靶点结合和突变选择性。
相比之下，在胰腺癌和结直肠癌中常见的KRAS
G12D缺乏反应性半胱氨酸，使共价靶向比针对KRAS
G12C更具挑战性，因此需要开发选择性非共价抑制剂。多种KRAS
G12D选择性抑制剂已进入临床开发。此外，泛KRAS抑制剂和靶向上游调控因子的通路层面策略，如SOS1抑制剂，也在开发中，以期在多种KRAS突变癌症中实现广泛的治疗覆盖。
尽管取得了这些进展，对KRAS抑制剂应答的持久性仍然有限。内在性和获得性耐药机制日益被认识到，这凸显了KRAS驱动信号网络的适应能力，并推动了补充策略的开发以改善应答深度和持续时间。
**KRAS抑制剂耐药机制及补充策略**
对KRAS靶向治疗的耐药性通过多种机制产生，可大致分为：（1）KRAS的靶内继发性改变；（2）下游或平行信号通路的再激活；（3）重塑通路依赖性的共发生基因组改变。基因组分析显示，约18%的adagrasib耐药患者产生了已知会损害抑制剂结合的KRAS继发性改变，涉及G12、G13、Q61、H95和Y96残基。更广泛而言，耐药性常由MET扩增（一种激活RAS–MAPK信号的RTK）、RAS–MAPK组分的激活突变、NF1或PTEN的改变以及致癌融合所驱动的通路再激活引起。
与这些发现一致，对sotorasib的耐药常通过动态基因组重塑产生，近三分之二的治疗患者表现出新获得的改变。这些变化既反映了通过KRAS继发突变或拷贝数增加导致的靶点结合受损，也反映了通过替代RAS亚型、非V600E BRAF突变或EGFR、FGFR2和MET等RTK扩增介导的下游信号再激活。在某些情况下，KRAS
G12C等位基因的消失进一步支持耐药肿瘤亚群的克隆替代。
除遗传改变外，适应性信号再激活可通过上游或平行通路参与而产生。NRAS或HRAS的激活可在KRAS抑制的情况下恢复MAPK信号，这种旁路信号可通过将KRAS抑制剂与EGFR或MEK抑制剂联合的垂直抑制策略部分缓解。此外，表型可塑性导致药物敏感性差异。在KRAS
G12C抑制剂处理的模型中，间充质样状态与应答降低相关，部分通过IGFR–IRS1介导的AKT磷酸化维持而驱动持续的PI3K信号。
共发生的基因组改变进一步调节治疗应答和临床结局。在接受KRAS
G12C抑制剂单药治疗的NSCLC中，KEAP1、SMARCA4和CDKN2A突变与较差结局相关。例如，KEAP1缺失稳定NRF2并增强与治疗耐药相关的抗氧化防御程序。总而言之，这些观察表明，仅抑制KRAS催化活性往往不足以实现持久的通路控制，需要能够约束信号稳健性和适应性重连的补充方法。
因此，多种联合策略正在积极研究中，包括KRAS上游的RTK抑制剂、靶向下游RAS效应通路的抑制剂、免疫检查点阻断和常规化疗。多种方案已显示出临床获益。例如，在KRAS
G12C突变结直肠癌中，同时靶向KRAS和EGFR的联合方案——如sotorasib联合panitumumab或adagrasib联合cetuximab——已被批准作为二线治疗选项。然而，类似的联合方案在其他肿瘤类型（包括肺癌）中尚未获得广泛批准。此外，在联合压力下仍可出现多药耐药，这凸显了完全依赖抑制KRAS驱动信号节点的策略的根本局限性。
**蛋白水平调控的理论基础**
由于致癌信号不仅依赖于酶活性，还依赖于蛋白质丰度、定位和蛋白质稳态，因此在蛋白水平调控KRAS通路成分的策略代表了区别于直接KRAS抑制的机制性补充。蛋白质稳态由细胞质量控制系统紧密调控，以维持适当的蛋白质水平和构象完整性。其中，泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system，UPS）在调控蛋白质周转和降解中发挥核心作用。
**UPS与治疗靶向**
在UPS中，底物蛋白被修饰上编码蛋白酶体识别和降解信号的泛素链。泛素化由涉及E1激活酶、E2结合酶和赋予底物特异性的E3连接酶的酶促级联反应介导。相反，去泛素化酶（deubiquitinases，DUBs）去除泛素链，抵消降解并调节多种底物的稳定性、定位和信号能力。通过这种可逆调控，UPS不仅作为蛋白质清除途径，还作为信号网络架构的动态控制器。
在治疗上，调节泛素信号已成为约束致癌程序的有前景的方法。抑制选定的DUBs可促进致癌或促生存蛋白的泛素化和周转，从而使肿瘤细胞对细胞死亡敏感。与此同时，靶向蛋白降解技术如蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）已证明通过E3募集强制泛素化疾病相关蛋白可在药理学上加以利用。这些进展共同支持以下概念：UPS导向策略——特别是DUB抑制——可作为KRAS抑制剂的补充干预，通过不同于直接催化阻断的机制调节蛋白质稳定性和网络稳健性。
**直接调控KRAS的DUBs和E3连接酶**
与主要抑制KRAS活性的常规KRAS抑制剂不同，泛素依赖性调控可直接控制KRAS蛋白丰度、稳定性和亚细胞定位。近期研究已鉴定出多种控制KRAS周转的DUBs和E3连接酶，从而独立于其催化状态影响致癌KRAS的总信号能力。除周转外，其中几种酶还影响KRAS膜定位和信号能力。
**调控KRAS蛋白稳定性的DUBs**
USP7是特征最明确的直接调控KRAS的DUB之一。在NSCLC细胞中，USP7通过其TRAF结构域与KRAS相互作用，去除赖氨酸147处的K48连接多聚泛素链，从而独立于其核苷酸结合状态增强KRAS蛋白稳定性。USP7表达与患者样本中的KRAS水平正相关，药理学抑制USP7可降低KRAS稳定性，减弱ERK和AKT信号，并抑制肿瘤生长，尤其是在对KRAS
G12C抑制剂耐药的模型中。
USP2也被报道在多发性骨髓瘤细胞中通过去除K48连接的多聚泛素链并防止蛋白酶体降解来稳定KRAS。药理学抑制或基因耗竭USP2可促进KRAS降解，抑制肿瘤细胞增殖，并在体外和异种移植模型中诱导凋亡。
JOSD2同样在多种致癌KRAS突变体中发挥KRAS稳定化DUB的功能。JOSD2直接结合KRAS并以催化活性依赖的方式去除K48连接的泛素链。值得注意的是，致癌KRAS抑制CHIP对JOSD2的E3连接酶活性，形成增强KRAS稳定性和信号的正反馈环路。抑制JOSD2选择性损害KRAS突变结直肠癌细胞和患者来源异种移植物的生长。
除直接结合并去泛素化KRAS的DUBs外，其他DUBs通过支架介导的机制调控KRAS稳定性。USP9X在支架蛋白NDRG3介导下直接去泛素化KRAS，NDRG3将USP9X募集至KRAS。USP9X或NDRG3的缺失均增强KRAS泛素化，降低KRAS蛋白水平并抑制肿瘤生长。
**调控KRAS定位或信号能力的DUBs**
除调控蛋白稳定性外，一些DUBs通过改变定位或信号能力影响KRAS信号。
USP25通过一种主要独立于其DUB活性的非经典机制调控致癌KRAS。USP25并非改变KRAS稳定性，而是通过拮抗RNF31介导的线性泛素化促进KRAS4B突变体的质膜定位，从而保留致癌KRAS信号。
USP18也被认为参与调控KRAS稳定性。USP18缺失在不影响mRNA表达的情况下降低KRAS蛋白水平，缩短KRAS半衰期，并破坏质膜定位，从而损害下游信号。在基因工程小鼠模型中，USP18缺陷抑制了KRAS驱动的肺肿瘤发生。
**调控KRAS周转的E3连接酶**
多种E3泛素连接酶被报道可促进KRAS泛素化和降解。CUL3–LZTR1 E3连接酶复合物是特征最明确的例子之一，促进KRAS的蛋白酶体降解；因此，LZTR1缺失导致KRAS积累和MAPK信号增强。其他连接酶，如ANAPC2、β-TrCP1和NEDD4-1，也被认为在特定信号或磷酸化背景下调控KRAS周转。
除内源性连接酶外，工程化策略已证明靶向泛素化KRAS是可行的。使用PROTACs合成性募集VHL等E3连接酶或表达嵌合E3连接酶已证明可实验性实现突变KRAS的强制降解，进一步为调节KRAS蛋白稳定性是一种潜在治疗途径提供了概念验证。
**调控KRAS信号通路的DUBs和E3连接酶**
除直接调控KRAS蛋白外，泛素化和去泛素化还调节KRAS上游和下游的多种信号通路。这些调控机制影响信号幅度、持续时间和通路再激活，所有这些均有助于肿瘤进展和治疗耐药。
**RTK–KRAS信号的调控**
上游RTKs和GEFs是KRAS激活的关键决定因素，多种DUBs调控这些上游调控因子的稳定性、运输或活性。
USP8（UBPY）是一种特征明确的DUB，通过防止溶酶体降解并促进受体再循环来稳定EGFR，从而延长下游信号。类似地，OTUD7B（Cezanne-1）抑制EGFR泛素化并维持受体信号，其过表达与多种癌症的不良预后相关。USP2和USP22也被报道可稳定EGFR并维持下游信号通路，包括AKT和STAT3，从而促进肿瘤生长和治疗耐药。此外，USP9X通过去泛素化内吞衔接蛋白EPS15间接调控EGFR运输，从而影响受体内化和下游KRAS信号。E3连接酶也调控上游受体。例如，c-Cbl通过促进受体泛素化和溶酶体降解负向调控EGFR，从而限制KRAS激活。然而，E3连接酶在EGFR调控中的功能结局并非一致抑制性，可因背景和机制而异。相反，E3连接酶SMURF2通过抑制EGFR的赖氨酸乙酰化介导的内化来促进泛素化并稳定EGFR。
除受体调控外，KRAS的上游激活因子本身也受泛素依赖性控制。SOS1、GRB2和SHP2等蛋白被报道经历泛素化并在某些背景下发生蛋白酶体降解，凸显了泛素依赖性调控在控制RAS通路激活中的重要性。对这些上游成分的药理学抑制已在KRAS突变癌症中显示出疗效。
**RAF–MEK–ERK通路的调控**
RAF–MEK–ERK级联是KRAS下游的主要效应通路，也是适应性耐药的常见途径。多种DUBs直接调控该通路的成分。USP21通过去除K48连接的泛素链稳定MEK2，从而增强ERK激活并促进肿瘤生长。USP47被报道通过抵消泛素介导的降解来稳定MAPK通路成分，维持ERK信号。
其他DUBs通过调控支架或调节蛋白间接影响MAPK信号。EIF3H稳定HAX1，从而增强RAF–MEK–ERK复合物组装并放大ERK激活。类似地，USP32通过稳定BAG3间接激活该通路，BAG3在肺癌模型中促进RAF–MEK–ERK复合物形成并增强ERK磷酸化。DUBs也调控RAF激酶本身。USP7被报道在某些背景下使RAF1去泛素化，而USP28被认为参与稳定BRAF和RAF复合物成分，支持持续的MAPK通路活性。
多种E3连接酶抵消这些效应；例如，TRIM4靶向TPL2（MAP3K8）——一种在KRAS下游或平行发挥作用的MEK–ERK激活激酶——进行降解，从而限制ERK激活。TRIM4缺失导致MAPK信号增强。类似地，FBXW7和RNF149等E3连接酶介导的BRAF泛素化降解被证明可抑制MAPK信号。
**PI3K–AKT–mTOR通路的调控**
PI3K–AKT–mTOR通路是KRAS信号的另一主要效应通路，在细胞生存、代谢和治疗耐药中发挥核心作用。多种DUBs通过不同机制调控该通路。USP1通过去除AKT磷酸化所需的K63连接泛素链抑制AKT激活，而USP7稳定AKT并维持通路激活，说明DUBs可发挥正负调节效应。多种DUBs调控PTEN——PI3K信号的关键负调控因子。USP7、USP10、USP13和USP44调节PTEN的稳定性、定位或活性，从而调控PI3K–AKT信号。这些DUBs的缺失或失调因此可导致通路过度激活。
其他机制也被发现。USP49通过稳定FKBP51抑制AKT信号，FKBP51促进AKT去磷酸化；而UCHL5通过稳定通路成分并促进c-Myc表达增强AKT/mTOR信号。USP39虽缺乏经典DUB活性，但间接激活mTORC2信号并与化疗耐药相关。其他DUBs，包括OTUD5和MINDY2，通过稳定RNF186、β-TrCP1或ACTN4等调控因子激活mTOR信号。
E3连接酶也在通路调控中发挥作用。SIAH1和HACE1被报道通过泛素介导的通路成分降解抑制AKT或YAP信号，在特定KRAS驱动的癌症中充当肿瘤抑制因子。
**其他KRAS效应通路的调控**
除MAPK和PI3K信号外，DUBs还调控其他KRAS效应通路。USP33调控RALB泛素化，并作为分子开关根据细胞环境控制自噬和先天免疫信号。
其他通路，包括Wnt信号，也受到泛素连接酶和DUBs的间接影响。在KRAS驱动的癌症中，Wnt/β-catenin信号的异常激活与肿瘤进展增强和治疗耐药相关。例如，RNF43和ZNRF3通过促进Frizzled受体的降解抑制Wnt信号，而XIAP通过对转录调控因子进行单泛素化增强β-catenin信号。
**DUB抑制剂和靶向降解策略的治疗意义**
**为何靶向DUB在机制上具有独特性**
参与细胞生存、增殖和信号传导的蛋白质必须维持在适当水平和正确构象状态以确保正常细胞功能。UPS是调控蛋白质降解和蛋白质质量控制的主要途径。
与抑制催化活性的常规抑制剂不同，靶向DUBs影响蛋白质稳定性和周转。由于该策略调节靶蛋白的丰度而非其酶活性，它可以降低信号稳健性并限制代偿性反应，如反馈激活或蛋白表达增加。
重要的是，调节蛋白质稳定性的策略不受限于突变特异性结合口袋。因此，靶向蛋白质周转可能为应对KRAS突变异质性和信号背景提供手段，而这些因素限制了等位基因特异性抑制剂的效力。
此外，DUB介导的调控常发生在信号网络层面。调节DUB活性不仅影响KRAS本身，还影响上游调控因子和下游效应器，从而实现对通路输出的更广泛控制，而非抑制单个催化步骤。
值得注意的是，DUB抑制的治疗价值不仅限于蛋白质周转。如上所述，几种DUBs通过非降解性或非经典机制调控KRAS通路成分——例如，控制KRAS膜定位和信号能力（USP25和USP18）或主要独立于其催化活性发挥作用。抑制这些DUBs可通过单独降低丰度的策略无法捕获的途径破坏致癌信号，提供了拓宽DUB靶向机制范围的独特且互补的干预点。
**靶向DUB在KRAS抑制剂耐药中的潜在优势**
对靶向治疗的耐药常通过继发突变、通路再激活或致癌蛋白的代偿性转录上调产生。与催化阻断不同，DUB抑制降低靶蛋白的稳态丰度而非竞争结合口袋，在耐药背景下提供若干优势。
首先，由于它作用于蛋白水平而非突变定义的活性位点，DUB抑制预计对继发性KRAS突变和削弱等位基因特异性抑制剂的异质性突变背景保持有效。其次，由于许多耐药机制通过增加蛋白丰度恢复信号——例如RTK的反馈上调、野生型RAS亚型的积累或效应器稳定化——直接降解这些蛋白可抵消驱动反弹信号的适应性剂量增加。第三，由于单个DUB常作用于多个网络节点，其抑制可同时削弱上游激活因子和下游效应器，从而约束单节点抑制剂留下的冗余。
与此理论一致，调节泛素信号可损害生存通路并促进癌细胞死亡。例如，USP13耗竭使促生存蛋白cIAP2失稳并使结直肠癌细胞对坏死性凋亡敏感。此外，泛素依赖性调控与抗肿瘤免疫和免疫检查点信号有关，包括PD-1/PD-L1通路的调节，尽管这些效应高度依赖背景。
在某些实验模型中，DUB抑制剂在耐蛋白酶体抑制剂的癌细胞中表现出活性。值得注意的是，对特定DUBs（如USP7和USP47）的药理学抑制已被证明可抑制致癌信号——通过使KRAS失稳或减少c-Myc等下游效应器——并增强对KRAS靶向治疗的敏感性，包括改善对KRAS
G12C抑制剂的应答。
**DUB抑制与靶向蛋白降解之间的相互作用**
靶向蛋白降解技术如PROTACs提供了调节蛋白水平的替代方法。PROTACs是双功能分子，通过化学连接子将靶点结合部分与E3连接酶募集配体相连。通过将E3连接酶募集至目标蛋白，PROTACs诱导泛素化和蛋白酶体降解，从而能够靶向先前被认为不可成药的蛋白质。由于PROTACs以催化方式作用并消除靶蛋白而非仅抑制其活性，它们可能在相对较低浓度下实现高效力，并可能减少因损害抑制剂结合的突变而产生耐药的可能性。
此外，靶向KRAS上游信号蛋白SOS1和SHP2的化合物已与VHL或CRBN E3连接酶的配体连接以促进其选择性降解，从而间接抑制KRAS活性。选择性降解KRAS
G12D突变体的PROTACs也在开发中，其功效已在携带多种突变的癌症模型中得到验证。此外，靶向KRAS信号通路下游成分（包括BRAF、MEK1/2和PI3K）的PROTACs正被探索作为减弱过度激活的KRAS信号效应的潜在策略。然而，PROTACs也面临若干局限性。其相对较大的分子尺寸常导致次优的药代动力学特性，包括有限的细胞通透性和口服生物利用度挑战。此外，PROTACs的疗效取决于所募集的E3连接酶的表达和活性，E3连接酶水平或功能的改变可能损害治疗效果。脱靶降解和毒性也仍是重要关切。
重要的是，这两种方式在机制上相互关联，因为两者都汇聚于靶蛋白的泛素状态。由于DUBs对抗PROTAC安装的降解性泛素链，作用于靶蛋白或其E3连接酶的DUB可削弱降解并驱动耐药——因此，共抑制该DUB将保护泛素信号并加深降解。作用于同一平衡的两臂，DUB抑制和靶向降解因此是互补且可能协同的，而非相互竞争。
**挑战与未来展望**
尽管靶向DUBs代表了一种调控KRAS信号的有前景策略，但在该策略转化至临床实践之前仍需解决若干挑战。
**特异性与底物复杂性**
开发DUB靶向疗法的主要挑战之一是底物特异性。许多DUBs调控参与多种细胞过程的多种底物，反之，单个信号蛋白可能受多种DUBs控制。尽管已开发多种在细胞中鉴定DUB底物的方法，这些方法仍面临若干挑战，包括特异性或灵敏度有限、技术困难以及生理相关性不足。这种冗余和网络复杂性使得预测抑制单个DUB的下游后果变得困难。此外，DUBs的背景依赖性功能——包括取决于细胞类型或信号环境的促肿瘤或抑肿瘤作用——进一步使治疗靶向复杂化。
改进对DUB–底物相互作用的结构理解和开发高选择性抑制剂因此将对于最小化脱靶效应和实现治疗精度至关重要。
**毒性与治疗窗口**
另一个重要关切是毒性。UPS在维持正常细胞蛋白质稳态中发挥基础作用，系统性扰动泛素信号可能导致意外的细胞应激或组织损伤。与蛋白酶体抑制剂相比，DUB抑制剂可能提供更高的选择性；然而，毒性的可能性仍然很大，尤其是对于广泛表达或广泛作用的DUBs。
未来努力应聚焦于开发具有改进选择性、背景依赖性活性或特异性靶向肿瘤的递送策略的抑制剂，以拓宽治疗窗口。
**对预测性生物标志物的需求**
与许多靶向疗法一样，识别预测性生物标志物对于DUB抑制剂的成功临床开发至关重要。特定DUBs的表达水平、肿瘤细胞对特定泛素调控信号节点的依赖性以及共发生的基因组改变均可能影响治疗应答。
对KRAS驱动肿瘤中泛素信号网络的系统性分析，结合功能基因组学方法，可能有助于识别最可能从DUB靶向治疗中获益的患者亚群。
**联合策略的机会**
鉴于KRAS驱动信号网络的复杂性，DUB抑制不太可能取代直接KRAS抑制剂，但在联合治疗中可能提供实质性获益。靶向调控上游激活因子、下游效应器或平行通路的DUBs可能有助于抑制适应性信号并延缓耐药。此外，将DUB抑制剂与靶向治疗、免疫治疗或蛋白降解策略（如PROTACs）联合可能进一步增强治疗效果。由信号依赖性和耐药机制驱动的合理联合策略可能代表未来研究的重要方向。
**结论性观点**
越来越多的证据表明，泛素介导的调控在控制KRAS稳定性和信号网络中发挥关键作用。尽管主要挑战仍然存在，但在理解DUB生物学、开发抑制剂和发现生物标志物方面的持续进展有望扩展该方法的治疗潜力。
DUB靶向并非取代直接KRAS抑制，而是可能作为一种补充策略，通过调节信号稳健性和适应性反应来增强KRAS导向治疗的疗效和持久性。
