可编程CAR结合颗粒重塑人源CAR T细胞信号通路，实现可持续的体外扩增

《Nature Communications》：Programmable CAR-engaging particles rewire human CAR T-cell signaling for sustainable ex vivo expansion

　　T细胞的增殖能力与持久性决定了嵌合抗原受体（CAR）T细胞的疗效。然而，目前尚缺乏无需基因改造即可在体外增强CAR-T细胞扩增的策略。本研究构建了CAREp，一种可编程的DNA支架PLGA微颗粒，其表面展示CAR靶向抗原与CD28共刺激抗体，能够反复刺激体外的人类CD8⁺ CAR-T细胞。CAREp在4-1BBζ和CD28ζ两种构型下，均可持续维持a-EGFR CAR-T细胞扩增超过100天，累计扩增倍数可达10¹⁸倍，超过了肿瘤细胞或CD3/CD28 Dynabeads的刺激效果。扩增后的细胞保留了效应功能与线粒体活性，同时表现出克隆富集、记忆相关祖细胞状态初期得以维持、耗竭延迟以及端粒酶短暂激活从而延缓端粒磨损等特征。早期转录组响应显示，DNA修复、染色质重塑、端粒维护及线粒体功能的激活相互协调，同时分化相关信号程序受到抑制，这与长期功能结果相吻合。这些发现表明，纳米级配体排列能够同步急性CAR-T信号与持久的增殖及代谢状态。