端粒变异序列编码等位基因特异性端粒长度的遗传蓝图

《Nature Communications》：Telomere variant sequences encode the genetic blueprint for allele-specific telomere length

　　

摘要

人类染色体的末端由一种特殊的核蛋白结构封顶，称为端粒，这对基因组稳定性至关重要。长读长测序技术的最新进展使得以核苷酸分辨率测量等位基因特异性端粒长度成为可能，揭示了等位基因间端粒长度的极端异质性。端粒随时间逐渐缩短的特性，使得人类体细胞中稳态端粒长度成为年龄相关疾病的一种有前景的生物标志物。然而，等位基因特异性端粒维持及其稳定性的潜在机制仍知之甚少。在此，我们开发了一种结合 PacBio 和 Nanopore 长读长测序平台的高分辨率工作流程，用于绘制人类血液样本及培养细胞系中的等位基因特异性端粒长度图谱。通过追踪多代家庭成员中的等位基因特异性端粒序列，我们证明等位基因特异性端粒变异序列（TVSs）是可遗传的，并且是等位基因间端粒长度极端异质性的基础。持续的细胞增殖可能驱动了等位基因特异性 TVSs 缓慢但随机的演化，导致来自父亲和母亲的端粒遗传不对称性（p 值 = 2.354e-7）。使用 CRISPR-Cas9 靶向删除等位基因特异性 TVSs 可重置端粒长度，进一步确认了它们在控制等位基因特异性端粒维持中的因果作用。这些结果表明，TVSs 是决定等位基因特异性端粒长度的可遗传遗传元件。