MECP2转基因猴子与人类自闭症谱系障碍中与大脑活动模式相关联的空间转录组特征

《Translational Psychiatry》：Spatial transcriptional signatures linked to brain activity patterns in MECP2 transgenic monkeys and human autism spectrum disorder

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）的神经影像转录组学研究已鉴定出相关生物学通路，然而与功能异常相关的具体分层分子特征仍 largely unexplored。我们将甲基化CpG结合蛋白2（MECP2）转基因猴子——一种表现出类似自闭症行为的模型——的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据与空间分辨的转录组数据相结合，以研究与脑活动改变相关的分层特异性转录特征。为了评估其临床相关性，我们进一步将这些特征投影到人类全脑基因表达数据上，并检查它们与ASD患者影像改变之间的相关性。与野生型猴子相比，MECP2猴子在前额叶皮层表现出脑活动减弱，在躯体感觉皮层表现出活动增强。这些改变与两个基因集的表达谱相关：一个优先在第2层和第6层表达，主要富集在突触信号通路中；另一个主要在第3层表达，主要富集在线粒体功能中。此外，两种副蛋白（PV）神经元亚型与上述改变模式呈现出相反的关联：一种集中在前额叶皮层第5层，另一种在躯体感觉皮层第3层和第4层高表达。将这些转录特征投影到人类基因表达数据后，发现它们与ASD患者亚组的脑功能改变存在显著相关性。本研究揭示了MECP2相关脑功能障碍的分层特异性和细胞类型特异性分子特征，为理解ASD的生物学基础提供了新见解，并增强了跨物种研究的转化医学价值。