葡萄糖诱导的组蛋白乳酸化赋予结直肠癌干细胞二甲双胍耐药性

《Nature Communications》：Glucose-induced histone lactylation confers metformin resistance in colorectal cancer stem cells

　　

摘要

癌症干细胞（CSCs）能够调整其代谢，这限制了针对代谢途径治疗的有效性。在此，我们展示高糖条件通过驱动从葡萄糖依赖向脂质利用的转变，促进了 CD133?结直肠癌干细胞的二甲双胍耐药性。从机制上讲，在高糖条件下，二甲双胍增加了这些细胞中依赖 LDHA 的乳酸产生。乳酸积累增强了组蛋白 H3 赖氨酸 18 乳酸化（H3K18la），这激活了 c-JUN 并诱导了 CD36 表达。CD36 促进游离脂肪酸（FFA）摄取和脂滴（LD）形成，为脂肪酸 β-氧化提供燃料。该过程产生 ATP 和 NADPH，减少能量应激和活性氧，从而支持二甲双胍治疗期间 CSC 的存活。在体外和体内，抑制 LDHA 或 CD36 均可恢复 CD133?结直肠癌干细胞对二甲双胍的敏感性。这些发现确定了一条乳酸驱动的表观遗传和代谢途径，这是二甲双胍耐药性的基础，并建议 LDHA 和 CD36 作为潜在的治疗靶点。