丝氨酸缺乏通过促进肿瘤相关巨噬细胞中RXRB的乳酰化作用，诱导APOE的表达

《Communications Biology》：Serine starvation induced APOE expression through promoting RXRB lactylation in tumor-associated macrophages

　　

摘要

外源性及内源性丝氨酸在鼻咽癌（NPC）发展中的作用尚未被充分研究。PSAT1在NPC肿瘤组织中过表达。RNA-seq和ELISA检测显示，当丝氨酸/甘氨酸缺失时，PSAT1的敲低能够抑制APOE的表达升高。将PSAT1的敲低与外源性丝氨酸/甘氨酸的去除结合使用，可以最大程度地抑制NPC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。然而，抑制APOE对NPC细胞的增殖、迁移和侵袭并无影响。当小鼠被喂食缺乏丝氨酸/甘氨酸的饮食时，APOE抑制剂显著减小了C666-1癌瘤移植体的体积；同时，PSAT1的敲低与缺乏丝氨酸/甘氨酸的饮食结合使用也能显著抑制NPC癌瘤移植体的生长。无论是APOE的抑制还是PSAT1的敲低，都能增强丝氨酸/甘氨酸缺乏条件下肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）M2亚型的抑制作用。机制上，丝氨酸/甘氨酸的缺乏会抑制TAMs的M2表型，但会上调PSAT1的表达，PSAT1与PKM2相互作用并促进PKM2向细胞核内转移，从而导致TAMs和NPC细胞中LDHA的表达及乳酸水平升高。乳酸水平的升高增强了RXRB的乳酸化作用，促进了RXRB在细胞核内的定位，并增加了RXRB在APOE启动子区域的富集，从而上调了TAMs中的APOE表达；NPC细胞分泌的乳酸增加也以类似的方式提高了TAMs中的APOE表达。综上所述，我们的研究结果表明，抑制PSAT1或APOE将提升丝氨酸/甘氨酸缺乏饮食对NPC的治疗效果。