HSPG2-NID2轴介导胃癌的免疫抑制和恶性进展

《Scientific Reports》：HSPG2-NID2 Axis mediates immunosuppression and progression in gastric cancer

　　

摘要

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其特征为发病机制复杂且异质性显著。近期研究证实，免疫治疗可为部分胃癌患者带来显著临床获益；然而，其单药疗效受限于原发性和获得性耐药。肿瘤免疫逃逸被认为是导致免疫治疗失败的关键机制。本研究聚焦于细胞外基质成分硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 2（HSPG2），并阐明了其在胃癌进展及免疫微环境调节中的功能与机制性参与。整合生物信息学分析及临床验证显示，HSPG2 在胃癌组织中显著上调，且与不良患者预后及更具侵袭性的临床病理特征高度相关。功能实验表明，HSPG2 过表达可增强癌细胞增殖并赋予化疗耐药性。在机制上，发现 HSPG2 通过上调基底膜糖蛋白层粘连蛋白相关蛋白 -2（NID2）的表达促进胃癌进展，进而激活磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/AKT）信号级联。探索性免疫谱分析证实，HSPG2/NID2 轴抑制 CD4⁺T 细胞的募集与功能，驱动巨噬细胞极化为免疫抑制性 M2 表型，并下调包括干扰素 -γ 和颗粒酶 B 在内的关键细胞毒性效应分子，共同营造免疫抑制微环境。综上所述，本研究通过 NID2/AKT 信号轴确立了 HSPG2 在驱动胃癌肿瘤增殖、化疗耐药及免疫逃逸中的新作用，从而将 HSPG2/NID2 通路认定为一个有前景的预后指标及免疫治疗的潜在治疗靶点。