G9a介导的胆固醇代谢通过触发铜死亡促进酒精相关肝病

《Cell Death Discovery》：G9a-mediated cholesterol metabolism triggers cuproptosis to promote alcohol-related liver disease

　　

摘要

胆固醇稳态紊乱是否以及如何导致酒精相关肝病（ALD）仍然知之甚少。本文报告称，ALD肝脏中的胆固醇合成增强，这一过程由G9a甲基转移酶主导的H3K9me2表观遗传景观减少所驱动。增高的胆固醇相关铜死亡特征——一种在酒精存在下尤为明显的铜依赖性细胞死亡形式——驱动了广泛的肝脏损伤和ALD进展。值得注意的是，通过他汀类药物靶向胆固醇合成，或使用铜螯合剂减轻铜死亡特征（两者均为临床上可获得的药物），可显著缓解临床前ALD模型中的疾病症状。总之，本研究揭示了G9a表观遗传通路、肝脏胆固醇代谢与酒精诱导毒性之间此前未被认识的相互作用，确立了铜死亡特征是ALD进展的关键驱动因素。这些发现为进一步探讨胆固醇和铜稳态在ALD病理生理学中的作用提供了基础。