CBX4 通过 SUMO 与泛素化串扰稳定 NEUROD1，从而延缓$\beta$ 细胞衰老

《Nature Communications》：CBX4 stabilizes NEUROD1 through SUMO-ubiquitin crosstalk to delay β-cell senescence

　　

摘要

与年龄相关的β细胞衰老是2型糖尿病（T2DM）的关键驱动因素。然而，其相关分子机制仍知之甚少。本研究鉴定出染色质框蛋白4（CBX4）——一种具有SUMO E3连接酶活性的同源蛋白组蛋白——是β细胞衰老和功能的重要调节因子。结果显示，CBX4在老龄化和糖尿病胰岛中的表达逐渐下调。在β细胞中靶向敲除Cbx4会加速细胞衰老，损害葡萄糖耐量，并损害线粒体功能。CBX4通过其SUMO相互作用基序1（SIM1）与转录因子NEUROD1直接相互作用。CBX4促进NEUROD1在赖氨酸38位发生SUMO化修饰，并通过相分离驱动其组装成核凝聚体。这些过程共同拮抗NEDD4在同一位点介导的泛素化，从而稳定NEUROD1。保留的NEUROD1增强Ins2转录并抑制Camk2n1表达，从而激活CaMKII信号通路，促进钙内流，并维持线粒体生物能学功能。此外，该研究鉴定出STAT5A是Cbx4上游的转录调节因子。这些发现揭示了与T2DM中β细胞衰老相关的STAT5A-CBX4-NEUROD1信号轴，并提示CBX4可能成为维持代谢性疾病中β细胞功能的潜在治疗靶点。