超越燃烧：氧化应激作为传统卷烟、加热烟草制品、电子烟和水烟筒吸烟共有的损伤通路

《Antioxidants》：Beyond Combustion: Oxidative Stress as a Shared Pathway of Harm Across Conventional Cigarettes, Heated Tobacco Products, E-Cigarettes, and Waterpipe Smoking

　　

吸烟是公认的心血管危险因素，与动脉粥样硬化的发展和进展以及心肌梗死和卒中等并发症密切相关。近年来，传统卷烟的替代品——包括加热烟草制品（heated tobacco products, HTPs）、电子烟（e-cigarettes）和水烟筒（waterpipes）——迅速普及，尤其是在青少年和年轻成年人中。这种普及至少部分受到一种观念的影响，即与普通卷烟相比，无燃烧或烟雾经水过滤可大幅降低健康风险。然而，现有证据表明，这些产品并非没有有害影响。其气溶胶中的尼古丁、活性醛类、超细颗粒物、挥发性有机化合物和金属即使在无燃烧的情况下也可损害内皮功能、促进炎症，并导致心血管、呼吸和全身性损伤。因此，多个科学学会重申，与传统卷烟一样，电子烟、HTPs和水烟筒也不应被视为安全产品，完全停止烟草和尼古丁暴露仍是首要目标，应优先采用咨询和经过验证的药物疗法，而非将其用作减害工具。氧化应激似乎是这些不同吸烟产品共有的主要机制之一。外源性氧化剂和细胞源活性氧（reactive oxygen species, ROS）——包括NADPH氧化酶和线粒体——的激活可降低抗氧化防御能力，损害一氧化氮生物利用度，并触发促炎反应。这种氧化还原改变的持续存在可导致细胞功能障碍和多器官损伤。然而，不同类型的暴露诱导和维持氧化应激及全身炎症的机制尚未完全明确。本期特刊和本社论旨在批判性分析有关传统卷烟和新型烟草及尼古丁产品对氧化还原平衡影响的证据，深入探讨其与持续性炎症及由此产生的器官损伤之间的潜在联系。

**论文解读：吸烟产品共享的氧化应激损伤通路**

**1. 研究背景与目的**

烟草燃烧产生的烟雾含有大量氧化剂和促炎物质，传统卷烟已被确认为心血管疾病、呼吸系统疾病和多种癌症的重要危险因素。然而，近年来加热烟草制品（heated tobacco products, HTPs）、电子烟（e-cigarettes）和水烟筒（waterpipes）等新型吸烟产品在青少年和年轻成年人中迅速流行。这些产品被部分公众和吸烟者误认为“无燃烧”或“经水过滤”可显著降低健康风险，从而被用作传统卷烟的替代品或减害工具。但现有证据表明，这些新型产品并非无害，其气溶胶中仍含有尼古丁、活性醛类、超细颗粒物、挥发性有机化合物和金属等有毒成分，即使在无燃烧条件下也能损害内皮功能、诱发炎症，并导致多系统损伤。氧化应激是这些不同吸烟产品可能共有的核心机制，但不同类型暴露如何诱导和维持氧化应激及全身性炎症，其具体机制仍未完全阐明。为此，本期《Antioxidants》特刊汇集了多项研究，旨在系统分析传统卷烟和新型烟草/尼古丁产品对氧化还原平衡的影响及其与持续性炎症和器官损伤之间的潜在联系，为公共卫生策略提供科学依据。

**2. 研究内容与主要结论**

本特刊所收录的研究采用多种方法，包括临床样本检测、体外细胞实验、系统评价和综述分析，系统评估了各类吸烟产品对氧化应激的影响及其全身性器官损伤效应。研究发现：所有类型的吸烟产品（传统卷烟、HTPs、电子烟和水烟筒）均能显著增加氧化应激标志物，降低抗氧化防御能力，并激活促炎通路。尽管不同产品的有害成分含量和释放量存在差异，但氧化应激和系统性炎症似乎是它们共同的致病途径。基于这些证据，研究人员强调应摒弃新型产品“低风险”的错误认知，完全戒烟应作为首要目标，并呼吁开展更大规模的前瞻性研究以明确其长期系统性危害。

**3. 主要关键技术方法**

本特刊涉及的研究方法主要包括：对主动和被动吸烟者（包括儿童）进行血液样本分析，检测循环脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）、连蛋白（zonulin）、可替宁及NOX2活性等氧化应激和肠道屏障指标；采用人支气管上皮细胞（BEAS-2B）体外暴露于HTPs或参考香烟排放物，分析基因表达和线粒体活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生；收集水烟筒吸烟者吸烟前后的呼气冷凝液（exhaled breath condensate, EBC），测定8-氧代鸟嘌呤（8-oxoguanine, 8-oxoGua）水平；以及对现有文献进行系统评价、叙述性综述和文献计量分析。样本来源包括暴露于传统香烟或HTPs的儿童和成人队列，以及水烟筒使用者的实验室研究人群。

**4. 研究结果**

**4.1 吸烟对氧化应激标志物增加的影响**

**4.1.1 传统卷烟**
研究证实，传统卷烟吸烟者（包括主动和被动暴露）体内NOX2、异前列腺素（isoprostanes）和H₂O₂水平显著升高，而一氧化氮（nitric oxide, NO）和抗氧化状态降低。新发现表明，传统卷烟吸烟可导致肠道菌群紊乱，增加肠道通透性，促进革兰氏阴性菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）进入体循环，LPS与Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）结合，经NADPH氧化酶2型（NADPH oxidase type 2, NOX2）通路放大氧化应激。在被动暴露的儿童中也观察到了类似的氧化损伤。

**4.1.2 加热烟草制品（HTPs）**
与传统卷烟相似，HTPs暴露同样引起氧化应激升高和抗氧化状态下降。主动和被动暴露于HTPs与传统卷烟烟雾的人群，其循环LPS和连蛋白（zonulin）浓度无显著差异，提示两者对肠道屏障的破坏作用相当。体外实验显示，人支气管上皮细胞暴露于HTPs排放物24小时后，线粒体ROS产生显著增加，表明HTPs也能诱导线粒体氧化应激。

**4.1.3 电子烟**
电子烟气溶胶含有甲醛、丙烯醛和细颗粒物等有害物质。研究显示，电子烟可激活NOX2，增加异前列腺素水平，降低NO生物利用度和维生素E水平。综述分析归纳了电子烟暴露的主要氧化损伤表现：超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性降低、还原型/氧化型谷胱甘肽比值改变、NOX2活性增加、丙二醛（脂质过氧化标志物）升高、8-异前列腺素和8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG，氧化性DNA损伤标志物）增加。尼古丁是重要致病成分，但气溶胶中其他化合物也参与氧化损伤。

**4.1.4 水烟筒**
水烟筒吸烟（waterpipe tobacco smoking, WTS）单一吸烟过程约45分钟，吸入量相当于传统卷烟的10倍一氧化碳和颗粒物、27倍甲醛和80倍铅。研究人员采用受试者内自身对照设计，检测水烟筒吸烟者吸烟前后EBC中8-oxoGua浓度，发现吸烟后8-oxoGua水平显著升高，表明急性氧化应激并导致氧化性DNA损伤。

**4.2 吸烟对氧化应激和器官损伤的影响**

**4.2.1 心血管系统**
多项研究证实传统卷烟与冠心病、卒中和猝死密切相关。HTPs虽释放部分毒物较少，但仍促进氧化应激、炎症、内皮功能障碍，不能视为安全产品。被动暴露于HTPs或传统卷烟烟雾的儿童体内可替宁、循环LPS和连蛋白水平均升高，且升高程度相似，提示肠道屏障受损和低水平内毒素血症可能是心血管损伤的机制之一。另一项综述分析了临床和实验研究，发现传统卷烟和电子烟暴露与氧化应激增加及心脏自主神经功能障碍相关，表现为心率变异性（heart rate variability, HRV）降低、副交感神经调节减弱和交感神经优势增强，可能促进血管功能障碍、高血压、心律失常等事件。电子烟还引起内皮功能障碍和冠状动脉血流储备降低。重度水烟筒吸烟者（每年超过40–50次吸食）的冠状动脉疾病风险增加。

**4.2.2 肾脏系统**
综述基于细胞、动物和观察性研究提出生物学合理机制：尼古丁与足细胞及其他肾细胞上的烟碱受体结合，激活NADPH氧化酶并产生ROS，导致足细胞和肾小球滤过屏障损伤，促进蛋白尿、炎症、细胞凋亡和细胞外基质沉积，进而进展为肾纤维化。临床证据提示，吸烟是原发性肾小球疾病和慢性肾脏病患者可改变的危险因素，可能加速肾功能下降。但多数机制证据来自临床前模型，需要更大规模纵向研究证实因果关系。

**4.2.3 呼吸系统**
系统评价显示，被动吸烟暴露增加儿童体内的氧化应激和持续性炎症，与持续性过敏性鼻炎、喘息加重、哮喘控制不佳及对皮质类固醇反应降低有关。此外，青少年中活跃吸烟者比例较高，与电子烟或电子烟相关肺损伤（e-cigarette or vaping-associated lung injury, EVALI）相关。保护儿童和青少年免受被动吸烟及鼓励戒烟至关重要。

**5. 讨论与结论**

讨论部分强调，降低暴露于某些有害物质并不等于没有健康风险。所有类型的吸烟产品均被证实能诱导氧化应激和全身性炎症，这是导致心血管、肾脏和呼吸系统损伤的共同通路。现有的减害策略不能将新型产品视为无害，必须优先推动完全戒烟，并加强针对青少年和家长的预防教育。未来需要设计大型前瞻性研究，系统评估这些产品的长期系统性效应，尤其是被动暴露和儿童群体中的风险。

研究结论明确指出：目前所有可获得的吸烟类型均以氧化应激和全身性炎症增加为特征。电子烟、HTPs和水烟筒常被视为危害较小的产品，这种观念可能促使其使用日益增多。然而，减少某些有毒物质的暴露不能等同于没有健康风险，现有证据不支持将这些产品视为无害。因此，开展旨在提高对氧化应激介导的呼吸、心血管和肾脏损害认知的预防性运动至关重要，并需要更大规模的前瞻性研究来评估其长期全身效应。