《Drug Design, Development and Therapy》：Mechanism of Ferroptosis in Cardiovascular Disease and Its Regulation by Natural Compounds: A Narrative Review
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心血管疾病（CVD）持续构成全球性健康问题，其发病率和死亡率不断上升。铁死亡是一种铁依赖性调节性细胞死亡形式，以脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭为特征，并已逐渐与心血管疾病的发生发展相关联。本叙述性综述基于54篇文章，系统探讨了过去五年中铁死亡在心肌缺血再灌注损伤、多
心血管疾病（CVD）持续构成全球性健康问题，其发病率和死亡率不断上升。铁死亡是一种铁依赖性调节性细胞死亡形式，以脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭为特征，并已逐渐与心血管疾病的发生发展相关联。本叙述性综述基于54篇文章，系统探讨了过去五年中铁死亡在心肌缺血再灌注损伤、多柔比星诱导的心脏毒性、心肌梗死和动脉粥样硬化等CVD中的机制。研究人员强调了35种天然化合物和19种中药复方在通过Nrf2/HO-1通路、GPX4及铁代谢调控等重要途径调节铁死亡中的意义。研究人员观察到该领域具有令人鼓舞的临床前疗效，但临床转化受到生物利用度低和分子靶点不明确的阻碍。未来策略如纳米颗粒递送系统和基于组学的方法可能有助于弥合这一差距。
主体内容总结
铁死亡概述（Overview of Ferroptosis）
铁死亡是一种最近被鉴定的调节性细胞死亡类型，其标志性特征是铁依赖性脂质过氧化和氧化应激。其形态学和生物化学特征使其能够与凋亡、坏死和自噬相区分。早在铁死亡被正式命名之前，已有研究观察到相似的细胞死亡形式。在20世纪50年代和60年代，Harry Eagle证明半胱氨酸或胱氨酸耗竭可导致细胞死亡，而添加甲硫氨酸和葡萄糖具有保护作用。2012年Dixon正式提出铁死亡概念后，其机制、功能和影响因素得到了广泛研究。目前认为铁死亡由三个相互关联的机制驱动：脂质过氧化、谷胱甘肽（GSH）的合成与耗竭，以及铁代谢失调。既往研究表明，在铁死亡过程中，脂质过氧化主要发生于内质网（ER）膜，随后扩展至质膜。这些观察与细胞对抗脂质过氧化的固有抗氧化防御系统一致。GPX4保护内质网及多种亚细胞膜，而DHODH保护线粒体，FSP1保护质膜。线粒体在活性氧（ROS）产生和铁死亡中的作用仍存在争议。最终，脂质过氧化物的积累损害膜完整性，改变铁流，并导致细胞死亡。2024年一项利用化学定义的体外模型膜系统的研究表明，铁诱导的脂质氧化可改变膜力学特性并增强膜对透化的易感性，为铁死亡过程中膜损伤奠定了生物物理学基础。
进一步研究表明，铁死亡并非孤立发挥作用，而可能与其他形式的调节性细胞死亡在心血管疾病中相互作用。凋亡、坏死性凋亡、焦亡、自噬和铁死亡具有不同的分子和形态学特征，但越来越多的证据表明这些通路在病理条件下存在实质性交互。这些调节性细胞死亡通路可能通过ROS、线粒体功能障碍、铁代谢、脂质过氧化和炎症信号等共同信号共存并相互串扰，共同影响心血管疾病的进展。巨噬细胞作为吞噬性免疫细胞，执行吞噬和胞吐作用，同时分泌细胞因子并产生ROS。巨噬细胞极化调控铁死亡。坏死性凋亡是由RIPK3/MLKL信号轴介导的程序性坏死细胞死亡形式，在心血管损伤中也可能与铁死亡发生串扰，多种调节性细胞死亡程序共同导致心肌细胞损伤。焦亡与铁死亡之间的炎症和氧化通路相互作用也已有描述。在压力超负荷诱导的心力衰竭中，ACSL4依赖性铁死亡被证明可激活焦亡信号，而抑制ACSL4或铁死亡通路可改善心功能障碍。铁死亡与自噬和线粒体功能障碍密切相关。ROS诱导的自噬及随后铁蛋白代谢失调被确定为心肌梗死后损伤的促成因素。通过调节ROS-AMPK-mTOR通路抑制过度自噬，可减轻铁死亡并保护心脏功能。自噬与铁死亡之间关系密切，NCOA4介导的铁蛋白自噬促进铁蛋白降解，导致不稳定铁池增加和ROS积累，从而促进铁死亡过程。抑制铁蛋白自噬可保护细胞免受铁死亡。
铁死亡作为一种重要的细胞死亡机制，日益受到关注，涉及多种病理状态，包括癌症、CVD、脑血管疾病、神经退行性疾病、类风湿关节炎、骨科疾病和妊娠相关并发症。它还参与肝损伤和肾缺血再灌注损伤等器官特异性损伤，并已成为潜在的治疗靶点。铁死亡与MI、高脂血症、冠状动脉疾病和高血压等CVD的发生发展相关。由于心肌细胞再生能力有限，铁死亡对心肌细胞具有特别重要的意义。铁死亡通过促进脂质过氧化、自噬介导的铁释放和ROS积累，特异性地促进心肌缺血再灌注损伤，从而损害心肌细胞活力。靶向GPX4激活、GSH补充或AMPK-mTOR信号通路调节等铁死亡相关机制可能提供心脏保护。心肌细胞高死亡率对邻近细胞产生生物力学应激，进而导致代偿性肥大、心肌纤维化，最终导致心功能障碍。铁螯合剂、亲脂性抗氧化剂、经典抗氧化剂和铁调节分子等治疗性化合物已在动脉粥样硬化、心肌病、高血压和心力衰竭的实验模型中显示出抑制铁死亡和减少脂质过氧化的作用。大量研究表明铁死亡与CVD相关，揭示了铁死亡对疾病进展的影响。然而，目前仍缺乏证据阐明这些机制在不同心血管疾病中如何相互关联。进一步澄清这些问题可能有助于制定针对特定铁死亡相关通路的未来治疗策略。
天然化合物调节心血管疾病中的铁死亡（Natural Products Modulate Ferroptosis in Cardiovascular Diseases）
天然产物在全球传统医学实践中广泛应用，包括中药（TCM），现已被认为是新型治疗剂的丰富来源。中药复方（CHCP）是中医经验性配制的多种天然成分为主的复方制剂。这些方剂具有多靶点作用、副作用小和疗效良好的特点，已成为现代中医实践的主流治疗方式。近年来，CHCP因其对CVD、癌症、胃肠道疾病、风湿性疾病和呼吸系统疾病的治疗潜力而受到深入科学研究。天然产物药理学领域也主要关注植物提取物的研究。天然物质越来越多地被研究其影响与铁死亡相关关键通路的能力，以用于心血管疾病的防治。在过去五年中，研究主要集中在四种铁死亡起关键作用的心血管疾病模型，即心肌缺血再灌注损伤、多柔比星诱导的心脏毒性、MI和AS。这些研究强调了天然物质通过调节铁死亡实现心血管保护的治疗前景。
心肌缺血再灌注损伤（Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury）
钙超载、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症反应和铁死亡均参与心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的发病机制。MIRI与多种信号通路密切相关，包括PI3K/Akt、HIF-1α/HO-1和Nrf2。多种化学药物、天然产物和中药制剂已发现可通过不同分子机制改善MIRI。现代临床研究显示了天然化合物在MIRI中的治疗潜力，其疗效归因于多效性作用，主要是抗炎、抗氧化和心脏保护作用。Ruscogenin通过激活BCAT1/BCAT2介导的Keap1/Nrf2/HO-1信号通路减轻心肌损伤，降低Keap1表达和梗死面积，并提高抗氧化能力。类似地，2'-Hydroxycinnamaldehyde、Piceatannol、Fucoxanthin、Kinsenoside和Galangin通过Nrf2/HO-1轴发挥抗铁死亡作用，减少细胞内铁积累和脂质过氧化，改善心脏功能。此外，夏枯草也被证明通过激活NRF2/GPX4通路抑制心肌I/R损伤中的脂质过氧化，提示其通过铁死亡调节发挥抗氧化潜力。红景天苷激活AMPKα2信号通路，增强适应性反应和能量代谢，提高细胞对低氧应激的耐受性。水苏糖抑制铁死亡和焦亡，Oroxylin A通过DUSP10/MAPK-Nrf2轴改善氧化损伤。其他药物如葛根素、Ilexgenin A和Dioscin靶向VDAC1、SIRT1、TfR1和NCOA4等关键调节因子，以保持线粒体完整性和调节铁稳态。甘草查尔酮A以不依赖经典信号通路的方式抑制脂质过氧化，并在铁死亡诱导剂erastin和RSL3处理的模型中改善心脏功能。CHCP在MIRI中也十分有效。蛭龙活血通瘀胶囊激活PI3K/AKT/Nrf2信号级联，上调GPX4同时下调ACSL4。芪参益气方促进线粒体生物发生和动力学，天香丹通过激活雌激素受体α（ERα）改善心肌损伤。苓桂术甘汤及相关方剂在铁死亡相关和氧化通路上具有多重作用，展示了其系统性和多靶点治疗潜力。此外，丹酚酸B通过ROS-JNK/MAPK轴减轻铁死亡和凋亡，提示针对氧化损伤的双重作用机制。醋酸棉酚通过螯合铁和抑制ROS，减少脂质过氧化、ROS产生和心肌梗死面积。
多柔比星诱导的心脏毒性（Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity）
多柔比星（DOX）是一种常用化疗药物，对正常组织尤其是心脏具有显著毒性。多柔比星诱导的心脏毒性的多因素和复杂发病机制导致目前缺乏高效且低毒的特异性治疗方法。介导DOX诱导心脏毒性的主要发病机制包括氧化应激、自噬改变、炎症和凋亡/铁死亡。靶向铁死亡的天然产物新型治疗策略为该疾病的治疗开辟了新途径。包括Protosappanin A、白藜芦醇、麦冬皂苷D和Praeruptorin A在内的天然产物通过激活GPX4和Nrf2等抗氧化防御系统以及调节脂质代谢来抑制铁死亡。麦冬皂苷D通过β-catenin/GPX4通路发挥线粒体保护作用，而白藜芦醇通过MAPK信号传导维持心肌结构和功能。芪参颗粒等中药复方通过协调激活Nrf2和AMPK通路增强抗氧化和铁调节能力。苓桂术甘汤已被证明可促进GPX4和FPN1的表达并抑制PTGS2的表达，有效减轻DOX诱导的心肌损伤。这些发现共同强调了天然化合物和CHCP在减轻DOX诱导的铁死亡和心脏毒性方面的多样化潜力。
心肌梗死（Myocardial Infarction）
心肌梗死是急性冠脉综合征的常见表现，由血栓形成导致冠状动脉闭塞、缺血和随后的细胞死亡（包括铁死亡）所致。受损线粒体、NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶和炎症过程可导致ROS产生和转录因子Nrf2的激活。Nrf2调节包括线粒体融合蛋白2（Mfn2）和蛋白酶体通路基因在内的基因表达，以调节线粒体稳态和氧化还原平衡。在MI中，Nrf2在维持线粒体完整性和恢复能量代谢方面发挥关键作用。Ruscogenin、莪术二酮和Dioscin等天然产物通过调节Keap1/Nrf2和Trx1/GPX4等抗氧化通路，减少脂质过氧化、线粒体损伤和铁积累，显示出保护作用。
动脉粥样硬化（Atherosclerosis）
动脉粥样硬化（AS）是一种持续进展的血管疾病，以内皮损伤、炎症和铁稳态失调为特征。铁死亡的识别为AS引入了新的治疗机会。可生物降解镁支架已被证明可抑制铁蛋白积累并减缓动脉粥样硬化病变的发展。此外，天然产物通过多种信号通路调节铁死亡，对AS发挥保护作用。6-姜辣素、Michelioide、三七总皂苷（PNS）和苦参碱通过PI3K/AKT、Keap1/Nrf2和USP2通路调节铁死亡，恢复内皮完整性并减少脂质过氧化，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。多种CHCP对AS表现出高效性。通心络通过上调GPX4和FSP1并降低丙二醛和ACSL4水平，经ROS-JNK/MAPK通路增强抗氧化防御。瓜蒌-薤白药对抑制LOX-1/NCOA4信号。脉积通和芪仙颗粒分别通过SOCS1/p53和GPER/TRPML1通路调节铁代谢和氧化应激。黄芪赤风汤调节GPX4/xCT轴以维持线粒体功能。这些结果证明了CHCP在AS治疗中的多靶点治疗益处。
其他CVD（Other CVDs）
铁离子作为血红蛋白、肌红蛋白、呼吸链组分和DNA合成酶等蛋白质的必需辅助因子，在心肌能量代谢中发挥关键作用。因此，铁缺乏和铁过载均可导致多种形式的炎症性心肌病。铁死亡也在更复杂或系统性的心血管疾病中发挥关键致病作用，包括心力衰竭（HF）、高海拔低氧、放射性心肌损伤和脓毒症相关心肌病。它被视为HF治疗的潜在突破口。天然产物在调节铁死亡相关反应和减轻HF症状方面显示出巨大潜力。苓桂术甘汤通过调节PLIN5介导的通路抑制铁死亡，减轻脂质过氧化和心肌损伤。优化新生脉散通过PI3K/AKT、MKK3/6-p38和MKK4/7-JNK信号轴减轻心功能障碍和心室重构。此外，RAGE/TLR4-JNK1/2通路也被证明是HF中铁死亡的关键部分。毛蕊花糖苷通过GDF15/GPX4/SLC7A11通路减轻移植心脏的冷缺血再灌注损伤。栀子苷作用于Grsf1/GPX4轴以抑制内质网应激和调节铁死亡。在放射性心脏病中，黄蜀葵提取物通过NOX4/xCT/GPX4信号轴减少细胞内Fe2?积累和脂质过氧化。益气复脉注射液增强xCT/GPX4轴以减少铁过载和ROS积累，在脓毒症诱导的心肌病中显示出疗效。桃核承气汤激活Nrf2通路以调节免疫反应和氧化应激。心脑通络液通过MDM2/STEAP3轴调节氧化应激、炎症和铁死亡，对缺氧/复氧损伤发挥心肌保护作用。
讨论（Discussion）
铁稳态失调是一个有前景的治疗靶点，因为不稳定铁的毒性在各种代谢性、神经退行性和炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。铁死亡抑制剂主要包括抗氧化剂和铁螯合剂两大类。Ferrostatin-1（Fer-1）、liproxstatin-1和维生素E是已知的强效铁死亡抑制剂，通过阻止脂质过氧化物的形成发挥作用，被归类为抗氧化剂。尽管临床前结果令人鼓舞，但基于抗氧化剂的铁死亡抑制剂向临床应用转化受到限制，原因是特异性低、生物利用度差和全身毒性等问题。铁螯合剂已广泛研究其在治疗地中海贫血、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和弗里德赖希共济失调等疾病中铁过载的临床疗效。在心血管领域，研究主要集中在经典铁螯合剂治疗重型地中海贫血患者心脏铁过载的作用。此外，研究已证明铁螯合通过清除心脏手术期间的ROS、减少ST段抬高型心肌梗死（STEMI）后的氧化应激以及预防输血依赖性骨髓增生异常综合征患者的心功能障碍而具有细胞保护作用。在比较不同铁死亡抑制剂对曲妥珠单抗诱导心力衰竭疗效的研究中，铁螯合剂去铁胺比Fer-1更有效。然而，这些研究大多针对铁代谢而非铁死亡本身。近年来，巨噬细胞来源的细胞外囊泡被认为是一种有前景的内源性铁螯合疗法，旨在减轻MI后的铁过载和心脏损伤。除经典抗氧化剂和铁螯合剂外，新的铁死亡抑制剂越来越多地被研究用于临床应用。这些药物反映了日益强调基于机制的铁死亡调节以实现治疗目的的趋势。
天然产物方面，许多中药来源的天然产物已被广泛应用，但很少转化为临床。几种天然产物在临床前环境中显示出铁死亡调节活性。主要挑战包括草药提取物的结构复杂性、分子机制不明确、药理学靶点不清以及水溶性或生物利用度差。几种生物活性单体已在动物模型中显示出良好效果。例如，Ruscogenin通过激活BCAT1/BCAT2介导的Keap1/Nrf2/HO-1通路显著减轻小鼠缺血性心肌损伤，上调GPX4同时下调ACSL4和FLC以抑制铁死亡。红景天苷预处理可减少心肌损伤模型中的铁死亡和氧化损伤，可能通过调节GGT1实现。红景天苷预处理还可减轻铁积累和脂质过氧化。黄芪甲苷IV通过p53/SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡，降低Fe2?积累并增加GSH含量，从而改善慢性心力衰竭大鼠的心脏功能。近期研究强调了DNA、RNA和蛋白质甲基化在铁死亡中的调节功能。然而，许多研究仍依赖铁死亡相关生物标志物，如ROS、MDA、GSH、铁水平、GPX4、ACSL4或PTGS2，而相对较少通过通路特异性干预或拯救实验在这些变化与铁死亡细胞死亡之间建立明确的因果关系。中药在此分子水平的研究仍处于早期阶段。在CVD领域，由于天然产物调节铁死亡并影响相关病理的机制已被初步探索，临床转化仍然有限。
挑战与展望（Challenges and Perspectives）
铁死亡及其抑制剂的知识不断增加，但其在心血管疾病中的应用仍处于早期阶段。这种转化差距有几个原因。首先，铁死亡是一种相对较新的调节性细胞死亡形式，其在心血管病理中的精确作用仍有待确定。其次，许多铁螯合剂和抗氧化剂无法在心肌细胞中达到足够的细胞内浓度，不具有组织或器官特异性，或表现出剂量限制性毒性。正在探索先进的药物递送系统以克服这些限制。例如，2024年一项研究提出壳聚糖-去铁胺纳米海绵（CDNS）制剂，通过氢键由壳聚糖和去铁胺自组装而成，从而改善MI治疗中的心肌保留和细胞内铁螯合。类似的纳米技术方法也可能有助于提高中药单体的溶解度和生物利用度，从而加速其临床转化。此外，应注意大多数现有研究是阳性结果，且主要基于实验模型，而阴性或不明确结果报道不足。这种不平衡可能是由于发表偏倚、选择性报告或该领域的探索性质所致，并限制了评估靶向铁死亡的天然产物真实治疗功效的能力。此外，现有证据在不同CVD之间分布不均。目前MIRI和多柔比星心脏毒性的证据较多，而MI和AS的证据相对较少。这种差异可能归因于疾病特征、模型可及性以及现有研究框架成熟度的差异。MIRI和多柔比星诱导的心脏毒性已在实验模型中得到广泛研究，为研究氧化应激、铁失调、脂质过氧化和铁死亡细胞死亡提供了相对明确的背景。相反，MI和AS是更复杂和异质的病理过程，涉及炎症、免疫细胞反应、血管重塑和多种调节性细胞死亡形式之间的串扰，因此更难分离铁死亡的确切作用。这些特征可能对MI和AS中铁死亡的机制研究构成挑战，并可能部分解释这些病症中证据基础相对较少的原因。进一步研究MI、AS和其他研究较少的CVD中的铁死亡可能有助于识别新的治疗靶点，并阐明在较好研究的模型中获得的发现是否可以推广到这些疾病。
结论（Conclusion）
近年来，铁死亡在CVD中的作用受到广泛关注。在与铁死亡相关的心血管疾病中，MIRI研究最多，其次为多柔比星诱导的心脏毒性。天然产物和CHCP在这些及其他心血管疾病中调节铁死亡显示出有前景的临床前潜力，尽管现有证据主要是临床前的。在迄今确定的机制中，Nrf2/GPX4轴是天然产物调节CVD中铁死亡研究最多的通路之一。然而，铁死亡不是简单的线性通路，而是一个复杂的调控网络。参与心血管病理中铁死亡调节的其他重要节点包括FSP1/CoQ10系统、DHODH、ACSL4介导的脂质重塑、SLC7A11/xCT依赖性胱氨酸-谷胱甘肽代谢、铁稳态和铁蛋白自噬。大多数关于Nrf2/GPX4的研究部分归因于氧化还原调节在心血管损伤中的众所周知的作用以及GPX4相关实验模型的普遍使用。应进一步关注其他可能的和协同的铁死亡调节机制，以评估天然产物是否在不同CVD中具有背景依赖性效应。进一步进展的一个主要障碍可能是缺乏标准化和足够严格的铁死亡鉴定标准。许多当代研究主要依赖替代标志物，如ROS、丙二醛（MDA）、GSH、超氧化物歧化酶（SOD）或总铁水平，这些单独可能无法区分铁死亡与其他形式的氧化性或调节性细胞死亡。因此，未来的研究应应用标准化的铁死亡鉴定和报告标准，整合生物化学、分子、形态学和药理学证据，以提高不同CVD模型中结果的可重复性和可比性。这在心血管损伤中尤其重要，因为铁死亡可能与凋亡、坏死性凋亡、焦亡和自噬相互作用，如MIRI和其他疾病环境所示。从转化的角度来看，一些铁死亡调节策略已在其他背景下转化为临床实践。在铁死亡抑制剂的临床转化中，去铁胺、去铁酮和地拉罗司等铁螯合剂已被批准用于临床。但尚不清楚铁螯合剂是否能有效预防体内铁死亡。相反，具有抗铁死亡和治疗潜力的天然产物受到的关注相对较少，临床转化进展有限，进一步强调需要创新方法来提高其溶解度、靶点特异性和生物利用度。总之，尽管大量中药来源化合物在临床前研究中显示出有希望的抗铁死亡作用，但这些化合物的临床应用仍受限于其药代动力学局限性和未知的作用机制。鉴于目前的临床前证据基础，临床转化可能需要一种逐步方法，通过严格的机制研究、标准化的临床前评估和早期临床研究加以验证。未来的研究应致力于阐明心血管疾病中铁死亡的特异性分子靶点，改进化合物的递送系统，结合基于组学的方法探索具有转化潜力的新型中药候选药物，并开展设计良好的临床研究以评估靶向铁死亡干预措施在CVD患者中的安全性和有效性。
