尊敬的编辑
感谢Li和Zhao对我们的研究提出的深思熟虑的评论，并提出两个关于术后恶心呕吐（PONV）分析和主终点指标选择的重要方法论问题。引用1，引用2
Li和Zhao正确地指出，PONV发生率的绝对差异在意向性治疗（ITT）分析中为11.1个百分点，而在按方案（PP）分析中缩小至8.8个百分点，后者未能达到统计学显著性（p=0.092 vs ITT分析中p=0.040）。他们对我们的解释——大多数被排除的患者因严重PONV而中止干预——是否在数学上自洽提出了质疑。
我们想结合手稿结果部分已报告的入组和排除数据来澄清这一点。共有142例患者接受筛选，其中16例被排除（12例拒绝入组和4例认知障碍），最终126例患者被随机分组。在试验期间，3例患者的手术时间超出规定范围，1例术后转入重症监护室，4例中途停止使用镇痛泵。这4例中途停止的具体原因均为PONV。因此，118例符合纳入标准的患者被纳入PP分析，其中奥利曲肽组60例，氢吗啡酮组58例（图1）。引用1
在这4例因PONV停止使用镇痛泵的患者中，1例属于奥利曲肽组，3例属于氢吗啡酮组。从数学上讲，由于从氢吗啡酮臂移除的PONV事件数（3例）多于奥利曲肽臂（1例），氢吗啡酮组的PONV率下降幅度更大，从15.9%降至12.1%（降低3.8个百分点），而奥利曲肽组从4.8%降至3.3%（降低1.4个百分点）。由于组间差异的计算方式为氢吗啡酮率减去奥利曲肽率，氢吗啡酮率的较大降幅自然会缩小而非扩大绝对差异。因此，从11.1%缩小至8.8%的观察结果完全符合且直接由两组间PONV病例不对称排除所解释。
关于PP分析中统计学显著性的丧失，我们主要将其归因于可用于分析的PONV事件总数的显著减少——从ITT人群中的13例降至PP人群中的9例。在如此少的事件数下，统计效能严重受限，发生率的微小波动即可轻易使p值跨越0.05阈值。这是事件率较低的研究中PP分析的一个公认局限。ITT分析保留了随机分组并纳入全部126例患者，仍然是我们主要且最稳健的发现。
我们完全认同Li和Zhao的观点，即运动诱发（动态）疼痛对于下肢骨折手术康复患者具有高度的临床相关性。越来越多的证据表明，运动诱发疼痛与功能恢复的相关性比静息疼痛更为强烈。引用3，引用4 在一项全膝关节置换术后的前瞻性研究中，基于表现测试期间的运动诱发疼痛减少与患者报告的功能改善持续相关，而3个月时更严重的运动诱发疼痛则预测6个月时更差的功能结局。引用3 类似地，近期关于全膝关节置换术后活动相关疼痛负担的研究发现，不同手术方式间的静息疼痛曲线下面积无显著差异，而活动相关疼痛负担存在差异，这强调了动态疼痛能够捕捉静息疼痛所无法反映的术后体验方面。引用4
我们在手稿中明确将缺乏正式动态疼痛评估列为一个重要局限。虽然静息疼痛是等效性镇痛试验中一种务实且广泛接受的主终点指标，对于确立镇痛疗效的主要目标也是恰当的，但我们同意，省略动态疼痛评估限制了研究结果的临床适用性。一种在静息时提供充分镇痛但无法控制运动诱发疼痛的药物，可能无法转化为早期康复的有意义改善，而这对患者和外科医生都至关重要。
我们强烈支持Li和Zhao的建议，即未来研究应纳入运动诱发疼痛作为共同主要终点或关键次要终点，并结合功能恢复指标如首次下床时间步和步行距离。这些结局将更好地界定奥利曲肽的镇痛特征是否延伸至术后最为重要的功能领域。
总之，ITT分析提供了奥利曲肽在PONV获益方面最可靠的估计，PP分析的减弱可通过PONV事件不对称排除和有限的统计效能来解释。我们在结果部分报告的入组和排除详情记录了全部4例中途停止镇痛泵的情况均由PONV驱动，其中3例发生在氢吗啡酮臂，1例发生在奥利曲肽臂。同时，我们同意我们的发现的临床相关性可通过动态疼痛和功能结局数据得到加强。我们完全支持呼吁开展大规模、多中心试验，纳入全面的疼痛评估、功能恢复指标和以患者为中心的结局指标，以更好地界定奥利曲肽在围术期管理中的作用。
利益披露
作者声明在此通信中不存在利益冲突。
