《Drug Design, Development and Therapy》：Key Experimental Therapeutics and Knowledge Gaps in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH)
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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）不仅仅是一种肝细胞脂质蓄积性疾病，而是一种由协调的代谢应激、无菌性炎症、纤维发生和微环境重塑驱动的多细胞疾病。近期治疗进展中，resmetirom和semaglutide的临时批准已证实MASH是一个可治疗的临床靶点。然而
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）不仅仅是一种肝细胞脂质蓄积性疾病，而是一种由协调的代谢应激、无菌性炎症、纤维发生和微环境重塑驱动的多细胞疾病。近期治疗进展中，resmetirom和semaglutide的临时批准已证实MASH是一个可治疗的临床靶点。然而，许多实验性药物显示出有限或不一致的疗效，特别是在肝纤维化或肝硬化的逆转方面，这反映了该疾病的生物学异质性和动态细胞结构。不同于传统的基于通路或药物类别的综述，研究人员通过一个以肝细胞为中心的框架来总结新兴疗法，整合了肝细胞导向的代谢疗法、免疫细胞调节、肝星状细胞靶向抗纤维化策略、涉及肝窦内皮细胞和胆管细胞的微环境导向方法、系统性多细胞调节剂以及精准递送技术。研究人员进一步比较了这些干预措施如何重塑肝内和肝外区室之间的致病性通讯，同时强调了在药物靶点选择、细胞特异性、疾病分期依赖性、安全性和患者分层方面尚未解决的挑战。这一视角强调了需要从孤立的通路靶向转向由空间多组学、人类相关模型和精准递送支持的细胞和网络导向的治疗策略。
以下是论文主体部分内容的专业总结：
肝细胞靶向疗法：调节脂肪变性、脂毒性和细胞死亡
肝细胞执行大部分肝功能，包括葡萄糖、脂质、蛋白质和胆汁酸的代谢以及解毒。在健康肝脏中，脂质稳态通过脂肪酸摄取、从头脂肪生成（DNL）、脂肪酸氧化、甘油三酯储存和极低密度脂蛋白（VLDL）输出的平衡来维持。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中，过量的肝内甘油三酯积聚会引发肝细胞死亡，从而驱动疾病进展至MASH。
甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂
THR-β激动剂是MASH最先进的肝细胞导向治疗类别之一。通过选择性激活肝脏THR-β信号，这些药物增强线粒体功能和β-氧化，减少肝脏脂肪变性和脂毒性应激，并可能间接减弱肝星状细胞（HSC）活化和纤维发生。在III期MAESTRO-NASH试验中，52周resmetirom治疗显著改善了主要组织学终点。Resmetirom是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准和欧洲药品管理局（EMA）有条件批准用于治疗伴有F2或F3纤维化MASH的药物。其他选择性THR-β激动剂如VK2809和TERN-501也在II期临床试验中显示出有希望的结果。
成纤维细胞生长因子（FGF）基础疗法
FGF基础疗法代表了另一种对MASH具有显著肝脏代谢作用的策略，FGF21类似物和FGF19模拟物显示出对脂肪变性、代谢功能障碍和纤维化的有益效果。几种FGF21类似物，包括efruxifermin、pegozafermin和efimosfermin，已在MASH患者中显示出有希望的疗效。Aldafermin是最广泛研究的FGF19模拟物，在II期研究中显示出剂量依赖性的肝脏脂肪含量降低，并在MASH肝硬化患者中降低了增强肝纤维化（ELF）评分。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂
PPAR是调节脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症的核受体。吡格列酮作为一种PPARγ激动剂，已被证明能改善脂肪变性和炎症，但对纤维化的潜在益处有限。为了增强疗效，开发了双效和泛PPAR激动剂。泛PPAR激动剂lanifibranor在II期试验中显示出最有希望的临床特征，显著改善了MASH消退和纤维化，目前已进入III期评估。
法尼醇X受体（FXR）激动剂
FXR在调节胆汁酸、脂质和葡萄糖代谢中发挥核心作用。奥贝胆酸（OCA）是该类药物中研究最广泛的药物。在III期REGENERATE试验中，接受OCA 25mg治疗的患者中有22.4%实现了≥1期的纤维化改善且无MASH恶化，而安慰剂组为9.6%。然而，OCA未显著改善MASH消退的共同主要终点。尽管OCA显示出抗纤维化活性，但其总体临床获益有限，并伴有重要的耐受性和安全性问题，包括瘙痒、胆石症、潜在的肝毒性和不利的血脂谱变化。其他非甾体类FXR激动剂，如cilofexor、tropifexor、vonafexor和EDP-305，在II期试验中也显示出有希望的代谢和肝脏效应。
脂质生成靶向疗法
乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂，如firsocostat和clesacostat，已被证明能减少肝脏脂肪含量和DNL活性，但令人信服的纤维化改善证据仍然有限。脂肪酸合酶（FASN）抑制剂denifanstat（TVB-2640）在IIb期FASCINATE-2试验中显示出阳性结果，但后续的III期开发计划已被终止。二酰基甘油O-酰基转移酶-2（DGAT2）抑制剂ervogastat和ION224在II期试验中显示出有希望的组织学效果。
免疫细胞靶向疗法：抑制炎症放大
慢性炎症是MASH进展的核心驱动力，也是连接肝细胞脂毒性与纤维发生的主要机制桥梁。然而，尽管有生物学依据，大多数免疫导向疗法在患者中显示出有限的临床疗效。
巨噬细胞/库普弗细胞靶向疗法及未解决的挑战
CCR2/CCR5拮抗剂cenicriviroc旨在抑制炎症单核细胞募集到受损肝脏，但III期试验未能证明临床疗效。NLRP3炎症小体是另一个重要的治疗靶点，但针对MASH的特异性抑制剂尚未取得突破。游离脂肪酸受体（FFAR）激动剂icosabutate在IIb期ICONA试验中显示出潜在的抗纤维化作用。此外，工程化免疫细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR）巨噬细胞，已在临床前模型中显示出靶向清除纤维化细胞的潜力。
适应性免疫调节及新兴知识空白
适应性免疫失调在MASH中日益被认为参与慢性炎症重塑。针对衰老HSC和肝纤维发生的CAR-T细胞在临床前模型中显示出令人鼓舞的抗纤维化效果。同时，调节性T细胞（Treg）导向的方法，包括低剂量白细胞介素-2给药、过继性Treg转移和新兴的CAR-Treg策略，已在炎症性疾病模型中显示出免疫调节潜力。然而，适应性免疫靶向疗法在MASH中的转化潜力仍不确定。
肝星状细胞（HSC）靶向抗纤维化疗法：直接途径面临巨大障碍
HSC通过产生过多的细胞外基质（ECM）和组织重塑成为肝纤维化的核心驱动因素。整合素介导的转化生长因子-β（TGF-β）信号激活是一个主要的抗纤维化靶点。半乳糖凝集素-3抑制剂belapectin在临床前研究和特定患者群体中显示出令人鼓舞的抗纤维化活性，但在肝硬化和门静脉高压方面的更广泛临床疗效仍然有限。赖氨酰氧化酶样2（LOXL2）靶向抗体simtuzumab在临床试验中未能证明有意义的抗纤维化疗效。HSC靶向抗纤维化疗法的有限成功凸显了MASH治疗中几个未解决的挑战。
靶向其他肝细胞：来自微环境的治疗
肝窦内皮细胞（LSEC）和胆管细胞在MASH进展中积极参与塑造纤维化和炎症微环境。LSEC在MASH进展过程中会发生毛细血管化，其特征为窗孔丢失、内皮功能障碍和促炎及促纤维化介质表达增加。他汀类药物已显示出超越降脂的血管保护和抗纤维化潜力。胆管细胞在慢性损伤条件下会被激活并扩张，形成导管反应，分泌炎症细胞因子和促纤维化介质，促进免疫细胞募集和HSC活化。
系统和多细胞调节剂：病理网络的协调
肠促胰岛素和胰高血糖素基础疗法已成为系统性网络调节最成功的例子。包括semaglutide、tirzepatide、survodutide在内的药物可改善胰岛素抵抗、诱导体重减轻并降低脂毒性应激。生活方式管理和减重手术也已知能系统性改善肝脏的代谢应激。此外，肠道微生物群作为宿主代谢、免疫反应和胆汁酸稳态的中心调节者，通过肠-肝轴发挥作用，已成为MASH的潜在治疗方法。
精准递送和细胞选择性治疗技术：新前沿
N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合技术彻底改变了肝脏靶向的小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）递送。AZD2693是一种GalNAc缀合的PNPLA3反义寡核苷酸，目前正在携带PNPLA3 I148M风险等位基因的MASH患者中进行研究。维生素A偶联脂质体和纳米颗粒利用HSC天然的视黄醇储存能力来实现优先摄取。
