PARP抑制剂HWH340在富集同源重组修复基因突变的晚期实体瘤中的首次人体研究

《Drug Design, Development and Therapy》：First-in-Human Study of the PARP Inhibitor HWH340 in Advanced Solid Tumors with Enrichment for Homologous Recombination Repair Gene Mutations

　　

目的 HWH340是一种新型口服给药的聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPi），为治疗同源重组修复（HRR）缺陷的实体瘤而开发。其具有独特的化学结构，在临床前研究中显示出高选择性和良好的PARP抑制及抗肿瘤活性。在本研究中，研究人员评估了HWH340片剂在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和临床特征，以确定推荐的2期剂量（RP2D）。方法 这项1期、开放标签、多中心研究（覆盖中国25个中心）包括三个阶段：剂量递增（n=21；3+3设计；20–520 mg单次给药）、多次给药剂量递增（n=14；3+3设计；100/140/200/260 mg 每日两次）和剂量扩展（n=42；140/200 mg 每日两次；28天周期）。剂量扩展研究入组了两个队列：50%的患者携带胚系/体系BRCA1/2突变，50%的患者携带非BRCA1/2的HRR基因突变。结果 未检测到剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到。最常见的≥3级治疗相关严重不良事件为中性粒细胞减少症（14.3%）、贫血（14.3%）、呕吐（11.9%）、白细胞减少症（9.5%）、血小板减少症（4.8%）和γ-谷氨酰转移酶升高（4.8%）。在剂量扩展研究中41例可评估初步抗肿瘤活性的患者中，客观缓解率（ORR）为19.5%，疾病控制率（DCR）为56.1%，中位缓解持续时间为4.68个月。200 mg组中携带BRCA1/2突变的患者显示出更好的疗效，ORR达到41.7%，DCR达到75.0%。200 mg队列中携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者ORR达到50%。结论 HWH340耐受性良好，并在携带HRR突变的晚期实体瘤患者中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。综合安全性、初步疗效和药代动力学特征的评估，确定200 mg每日两次为RP2D，在抗肿瘤活性和可接受的耐受性之间取得了平衡。鉴于样本量较小和患者异质性，这些初步疗效数据需要后续更大样本量的研究进一步证实。附加资源 本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号NCT03415659。

PARP抑制剂HWH340治疗HRR突变晚期实体瘤的首次人体I期研究解读

聚ADP-核糖聚合酶（PARP）在DNA修复中通过催化NAD⁺上的ADP-核糖单元转移至靶蛋白而发挥关键作用。PARP抑制剂（PARPi）通过阻断PARP，选择性杀伤同源重组介导的DNA修复机制受损的肿瘤细胞。目前，olaparib、niraparib、rucaparib和talazoparib已在欧美获批，fuzuloparib和pamiparib在中国获批。然而，这类药物在临床应用中存在长期生存获益评估、作用机制优化和不良反应管理等方面的挑战。例如，SOLO-1和SOLO-2试验显示olaparib作为卵巢癌维持治疗带来显著总生存（OS）获益，但其他PARPi在BRCA突变或同源重组缺陷（HRD）阳性癌症中虽显著延长无进展生存期（PFS），OS改善却未达统计学显著性。更值得注意的是，SOLO-3和ARIEL-4研究分别报告olaparib和rucaparib在经过多线化疗的患者中OS反而降低。此外，不同PARPi在PARP-DNA捕获能力、代谢途径和药物相互作用方面存在显著异质性，如talazoparib的捕获效力比olaparib高约100倍，但伴随更强的骨髓毒性。因此，开发不良反应更少、肿瘤抑制能力更强的新型PARPi以改善患者长期生存结局至关重要。

HWH340是湖北生物医药产业技术研究院有限公司开发的一种新型口服PARP1/2抑制剂，具有独特的化学结构，临床前研究显示其对BRCA突变或PARP过表达的实体瘤（包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌）具有显著选择性和强效抑制活性。在BRCA1突变MDA-MB-436异种移植模型中，HWH340单药12.5 mg/kg每日两次的肿瘤生长抑制（TGI）率为130%，优于veliparib同剂量方案的64%；在BRCA2突变CAPAN-1胰腺癌模型中，25 mg/kg HWH340的TGI率为43.9%，高于veliparib的10.95%和olaparib的16.89%。这些临床前证据支持将HWH340推进至临床开发。

研究人员开展了一项在中国25个中心进行的I期、开放标签、多中心、三部分研究，由天津医科大学肿瘤医院牵头。研究包括单次给药剂量递增阶段（n=21，3+3设计，20–520 mg）、多次给药剂量递增阶段（n=14，3+3设计，100/140/200/260 mg每日两次）和剂量扩展阶段（n=42，140/200 mg每日两次，28天周期）。研究的主要终点是最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和PFS。剂量扩展阶段入组了两个队列：50%患者携带胚系/体系BRCA1/2突变，另50%携带非BRCA1/2的HRR基因突变。药代动力学分析采用WinNonlin Phoenix软件（版本8.3）进行非房室模型分析，血浆浓度通过经验证的LC-MS/MS方法测定。安全性评估依据NCI-CTCAE 4.03版，肿瘤缓解评估依据RECIST v1.1标准。

剂量递增阶段的研究结果显示，21例患者接受了20–520 mg单次给药，14例患者接受了100–260 mg每日两次的多次给药。所有剂量组均未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到MTD。单次给药的中位t_max为1.995–3.002小时，平均半衰期为3.906–6.786小时，C_max和AUC_0-∞在20–520 mg范围内随剂量成比例增加。多次给药在第26天达到稳态血药浓度，200 mg和260 mg每日两次的稳态AUC_ss,12h分别为11,638.465和11,855.113 ng·h/mL，提示260 mg剂量的暴露量增加不显著。安全性方面，单次给药阶段治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率为90.5%，不良药物反应发生率为85.7%；多次给药阶段TEAE和不良反应发生率均为100%。常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症和γ-谷氨酰转移酶升高，未发生导致死亡或退出的不良事件。剂量扩展阶段共筛选390例受试者，42例HRD相关基因突变患者入组140 mg（n=20）或200 mg（n=22）剂量组。42例患者全部纳入安全集（SS）和全分析集（FAS），41例纳入符合方案集（PPS）。575例不良事件中，507例被判定为不良反应；23.8%的患者发生严重不良事件（SAE），50%发生≥3级不良事件。最常见的≥3级不良药物反应为中性粒细胞减少症（14.3%）、贫血（14.3%）、呕吐（11.9%）、白细胞减少症（9.5%）、血小板减少症（4.8%）和γ-谷氨酰转移酶升高（4.8%）。在初步抗肿瘤活性方面，FAS中41例可评估患者（PPS）的ORR为19.5%，DCR为56.1%，中位DOR为4.68个月，中位PFS为3.61个月。200 mg剂量组疗效优于140 mg剂量组：200 mg组的ORR为31.8%（FAS）和33.3%（PPS），DCR为63.6%（FAS）和61.9%（PPS），中位PFS为4.07个月；而140 mg组的ORR仅为5%，中位PFS为2.43个月。按基因突变类型分层，200 mg剂量组中BRCA1/2突变患者（Group 1）的ORR为41.7%，DCR为75.0%，中位PFS为4.44个月；非BRCA1/2 HRR突变患者（Group 2）的ORR为20%（FAS），DCR为50%。按癌种分层，CR或PR仅出现在乳腺癌和卵巢癌患者中；200 mg组BRCA1/2突变的乳腺癌患者ORR达50%。

讨论部分指出，HWH340未显示出PARP捕获能力，其作用机制更接近olaparib而非talazoparib，这一临床前特征为其在保持抗肿瘤活性的同时获得可控的安全性提供了理论依据。研究中观察到的不良反应属于PARPi类效应，血液学毒性发生率处于已上市PARPi的报告范围内，疲劳发生率（16.7%）明显低于同类药物的50–70%。4例患者出现QT间期延长（1–3级），作为同类药物中相对罕见但临床相关的不良事件值得进一步关注。RP2D的确定综合了药代动力学暴露量、安全性和初步抗肿瘤活性三方面证据：虽然260 mg每日两次未达到MTD，但200 mg升至260 mg并未带来全身暴露量的成比例增加（AUC_0-∞为23,850.8 vs 23,262.0 ng·h/mL，蓄积比R_acc从3.312降至2.654），且260 mg组贫血和QT延长的发生率更高，因此200 mg每日两次被认为是最佳风险-获益平衡剂量。

研究结论部分总结道：在这项首次人体I期研究中，HWH340在携带HRR相关基因突变的晚期实体瘤患者中表现出可控的安全性、良好的药代动力学特征和初步抗肿瘤活性。基于安全性、稳态药代动力学暴露量和疗效信号的综合评估，200 mg每日两次被确定为RP2D，该剂量提供的全身暴露量与更高测试剂量（260 mg每日两次）相当，同时蓄积特征更优、长期耐受性更好。值得注意的是，BRCA1/2突变患者中观察到令人鼓舞的缓解率（200 mg每日两次时ORR为41.7%），非BRCA HRR突变亚组中也显示出活性信号，支持在更广泛的HRR缺陷人群中进一步探索HWH340。但鉴于I期研究的探索性质，样本量小、单臂开放标签设计、单次给药阶段DLT观察窗口较短、治疗后随访受限以及缺乏药效学数据等局限性，这些疗效数据应被视为假设生成性的而非证实性的。目前正在进行的II期研究（CTR20223238）正在HRR突变肿瘤患者中验证所选RP2D及其观察到的抗肿瘤活性。