综述：热应激下的胎盘-脑轴：将产前热暴露与后代神经发育联系起来的炎症通路

《Cells》：Placenta–Brain Axis Under Heat Stress: Inflammatory Pathways Linking Prenatal Thermal Exposure to Offspring Neurodevelopment

　　

气候变化正在增加极端高温事件的频率和强度，使得产前热暴露作为胎儿脑发育和后代神经发育的潜在危险因素受到关注。本系统综述旨在综合关于产前热暴露、胎盘炎症或应激反应通路以及胎儿或后代神经发育结局的证据，同时将胎盘-脑轴评估为一个提出的机制假说而非已确立的因果通路。在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Google Scholar和Embase中进行了从建库至2026年6月30日的系统性文献检索。当人类观察性研究、动物实验和体外机制研究考察了产前热暴露与胎盘功能及应激反应机制或胎儿脑和后代神经发育结局的关系时，均被纳入。环境高温、感染性发热、行为性或外源性热暴露、实验性母体高热以及直接细胞或类器官热刺激被分开考虑，因为这些暴露在生物学上不等同。在纳入的研究中，不同的产前热暴露——包括环境高温、感染性发热、行为性或外源性加热以及实验诱导的高热——与先天性中枢神经系统（central nervous system, CNS）异常（包括神经管缺陷（neural tube defects, NTDs））以及后续结局如神经发育迟缓、语言障碍、自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）、脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）和儿童脑形态改变相关。最强且最一致的早孕信号涉及围受孕期和神经管形成期的神经管缺陷，而后期神经发育结局的证据则识别出整个妊娠期更加异质的易感窗口。实验证据提示胎盘屏障功能、糖皮质激素和血清素相关信号、炎症和氧化通路、髓鞘形成、凋亡和神经祖细胞发育的改变。然而，只有一项纳入的实验研究同时评估了母体热应激、胎盘改变和胎儿脑相关结局，而人类研究未测量胎盘介质或进行中介分析。因此，来自非热炎症研究的证据仅提供间接的机制背景。总体而言，产前热暴露可能通过多种直接和间接通路促成神经发育易感性，包括一个生物学上合理但未经证实的胎盘-脑框架。需要整合个体水平热评估、胎盘生物标志物、标准化胎儿脑成像和纵向神经发育随访的前瞻性研究来检验这一假说。

1. 引言
气候变化加剧了极端高温事件的频率、持续时间和强度，使妊娠期热暴露成为日益重要的环境危险因素。妊娠期母体体温调节、心血管适应和子宫胎盘灌注需同时维持母体稳态与胎儿生长，因而对热暴露尤为敏感。已有证据表明产前热暴露与早产、死产、先天性畸形和胎儿生长受限等围产期不良结局相关。近年来越来越多关注其可能影响胎儿脑发育和后代神经发育。脑发育涉及神经发生、迁移、突触形成和髓鞘化，这些过程在严格调控的时间窗内进行，环境干扰可能导致长期后果。人类研究发现早孕期和晚孕期热浪暴露与神经发育迟缓、两岁语言发育落后、自闭症谱系障碍和脑性瘫痪相关，但均未直接测量胎盘生物学反应。胎盘作为母体与胎儿间的内分泌、免疫和代谢界面，可能是将外界热暴露转化为胎儿神经发育风险的候选介质，但该通路仍是机制假说，而非已确立的因果轴。

2. 材料与方法
2.1 研究设计与方案注册
本系统综述按照PRISMA 2020声明设计和报告，方案前瞻性注册于PROSPERO（编号：CRD420261435152）。鉴于人类流行病学研究、动物实验和机制模型预期存在高度异质性，采用叙事和机制综合。
2.2 检索策略
系统检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Google Scholar和Embase，时间从建库至2026年6月30日。检索策略围绕四类概念组：妊娠与产前暴露、热与温度暴露、胎盘生物学与机制通路、胎儿脑发育与后代神经发育结局。采用两条互补检索流，分别组合妊娠-热-胎盘机械术语或妊娠-热-神经发育术语。
2.3 纳入标准
纳入评估产前热暴露与胎盘功能或炎症/应激机制，或胎儿脑发育或后代神经发育结局的原始研究。暴露类型先验分为五类：环境高温/热浪、感染性发热、行为或外源性热暴露、实验诱导母体高热和直接细胞/类器官热刺激。结局包括胎盘炎症、氧化应激、热休克蛋白、血管功能等机制性结局，以及先天性CNS异常、胎儿脑形态和出生后神经发育结局。神经管缺陷与后期神经发育结局分开分析。
2.4 研究选择
共识别1248条数据库记录和26条其他来源记录，去除重复后962条进行标题和摘要筛选。891条被排除，71篇报告寻求全文，其中3篇无法获取，68篇进行全文评估，54篇被排除，最终14项研究纳入定性综合。
2.5 质量评估与偏倚风险
根据研究设计采用不同工具：人类观察性研究用ROBINS-E，动物实验用SYRCLE，人类脑类器官研究用改良OHAT/ToxRTool。综合评估发现3项人类研究具有严重整体偏倚风险，其余为中度担忧。
2.6 数据提取
使用标准化表格独立提取研究特征、暴露定义、结局、效应估计和局限性等。当多项报告重叠时，优先选择最全面或最近的报告。
2.7 数据综合与分析
由于研究异质性大，未计划进行荟萃分析，采用叙事综合。综合按暴露类别和结局领域组织，直接热相关证据与间接非热机制证据分开。特别关注敏感妊娠窗口。

3. 系统综述结果
3.1 纳入证据概述
纳入的14项研究涵盖人类观察性研究、动物实验和一项人脑类器官研究。人类研究评估了神经管缺陷、神经发育迟缓、语言发育、自闭症谱系障碍、脑性瘫痪和儿童脑形态。实验研究提供胎盘屏障破坏、炎症和氧化应激、胎儿脑应激信号改变、髓鞘形成受损和神经祖细胞发育异常的机制证据。不同研究间热暴露类型差异显著，按非生物学等价的类别分别分析。
3.2 产前热暴露与神经管缺陷
Shiota报告神经管缺陷胚胎中母体发热发生率高于对照，且多数发热发生在神经管闭合关键期（受孕后17-43天）。Milunsky等在一项大型前瞻队列中发现早孕期热水浴缸、桑拿或发热暴露与神经管缺陷风险增加相关，合并相对风险为2.2，热水浴缸单一暴露为2.8，两种热源暴露为6.2。环境温度研究方面，Auger等的回顾队列未发现第3-4周整体关联，但日特异分析显示第4周末连续两天30°C vs 20°C与风险增加相关；Soim等未发现极端高温事件与神经管缺陷的显著关联；LaPointe等的病例对照研究发现围受孕期连续极端高温天数增加与神经管缺陷风险增加相关，尤其脊柱裂。总体上围受孕期和神经管形成期可能是热暴露的关键窗口，但证据不一致且因暴露定义而异。
3.3 产前热暴露与神经发育迟缓
Lin等在中国67,453对母婴队列中发现，孕期热浪暴露与幼儿神经发育迟缓风险增加相关，第一和第三孕期的关联最明显，调整PM_2.5、NO₂和产后热浪暴露后仍稳定，但未测量胎盘介质。Cai等在全国学龄前儿童队列中发现孕期中等和极端热暴露与可疑发育迟缓风险增加相关，且适配多个发育领域。两研究均未直接验证胎盘中介作用。
3.4 产前和早期生命期热暴露与语言发育
Barbalat等在法国ELFE队列中评估两岁语言发育，发现孕14-19周严重夜间热暴露与词汇得分降低3.2%相关，而日间或总体孕期热暴露无显著关联，产后热暴露关联更强。该研究未测量胎盘生物标志物或胎儿脑结构。
3.5 产前热暴露、自闭症谱系障碍与脑性瘫痪
Luglio等在南加州出生队列中发现，孕1-7周和32-37周高夜间最低温度暴露与5岁前自闭症诊断风险增加相关，累积暴露亦相关，而白天最高温度无显著关联。Zhuo等发现孕前4周较高周平均温度或极端热暴露与脑性瘫痪风险增加相关，兄弟姐妹分析支持早期妊娠为敏感期，但效应量较小。
3.6 产前热暴露与儿童脑形态
DeIngeniis等在小型影像学研究中发现，产前极端热单独不显著影响基底节体积，但与超级风暴桑迪共同暴露时与左伏隔核体积减小和左苍白球体积增加相关。该研究样本量小，属探索性证据。
3.7 实验动物证据：胎盘功能、胎儿脑应激反应与后代神经发育
Guo等对ICR小鼠在晚期妊娠实施热应激，发现胎盘屏障破坏、营养转运和代谢改变，Hsd11b2和Htr1d表达降低，胎儿脑皮质酮升高、糖皮质激素和低氧反应基因上调，胎盘和胎儿组织通过RNA-seq、qRT-PCR等分析。这是唯一同时评估母体热应激、胎盘改变和胎儿脑相关结局的研究。Adebiyi等在大鼠中发现孕期及产后热暴露改变神经发育里程碑和运动行为，增加TNF-α、IL-4、IL-10和MDA水平，减少MBP表达，但未直接评估胎盘中介。
3.8 体外人脑类器官证据
Xu等利用人胚胎干细胞和诱导多能干细胞衍生的脑类器官，在发育第10-14天或20-24天进行每日两次40°C热暴露，发现类器官尺寸减小、神经管样结构发育受损、腔体积异常。转录组分析显示WNT、BMP、TGF-β、凋亡和活性氧通路激活，细胞周期相关信号下调；SOX2、PAX6、KI67等增殖标记减少，TUNEL阳性凋亡增加，细胞周期退出增加，TBR1/TBR2等分化标记升高，并表现出与神经发育障碍相关类器官模型的转录组相似性。该研究支持热对早期神经发育的直接效应，但不涉及胎盘成分。
3.9 热应激下胎盘-脑框架的综合合成
人类证据提示早孕期围受孕期和神经管形成期是神经管缺陷最一致的敏感窗口，而语言发育和自闭症等后期结局的易感窗口更异质。机制证据支持多种可能通路：热应激损害胎盘屏障和内分泌功能（糖皮质激素和血清素信号），激活炎症和氧化应激影响髓鞘形成，直接热刺激改变神经祖细胞增殖、凋亡和分化。但这些通路在不同实验系统中分别得到支持，缺乏完整通路的直接证明。人类研究未测量胎盘介质，未进行中介分析，因此该框架依据三角互证而非连续因果链。
3.10 偏倚风险发现
人类观察性研究中，Shiota、DeIngeniis和Cai的研究被判断为高偏倚风险，主要问题是混杂控制不足、回顾性暴露评估、样本量小或共暴露混杂。其余人类研究存在一些担忧，主要因环境温度模型无法完全捕捉个体热暴露。动物研究报道随机化、盲法和窝别分析不完整，类器官研究在盲法报告和整体外推方面有限。

4. 讨论
本综述表明产前热暴露可能与胎儿脑和后代神经发育不良结局相关，早孕期对神经管缺陷最敏感，后期结局存在更广泛窗口。然而，证据不足以确立热诱导的胎盘-脑轴因果性。胎盘可能是潜在但未证实的界面，热应激可能通过损害子宫胎盘灌注、改变屏障功能、激活炎症氧化通路和改变内分泌信号影响胎儿脑发育。实验研究提供部分支持，但只有一项研究同时评估热、胎盘和胎儿脑。发热因伴随感染和炎症而难以独立解释。环境热与内源性发热应区分对待。神经管缺陷作为早期胚胎畸形应单独分析。预防建议应与证据确定性相称。研究提示夜间热重要性可能由于限制母体生理恢复，但属推测。未来需将热暴露评估与胎盘生物标志物、标准化胎儿神经超声和Doppler血流评估及纵向随访整合。综述优势在于整合多种证据类型，局限包括异质性和缺乏个体生物测量。

5. 结论
本综述支持产前热暴露可能增加胎儿脑和后代神经发育易感性，最一致的早孕信号是围受孕期和神经管形成期的神经管缺陷，后期神经发育结局的敏感窗另有异质性。但现有证据未确立人类中热诱导的胎盘-脑轴。环境高温、感染性发热、行为性加热、实验性高热和直接细胞热刺激应视为不同暴露，神经管缺陷与后期神经发育结局也应区分。需要前瞻性、整合性研究来检验该机制框架，在此之前，热应激下的胎盘-脑轴应视为生物学合理且可检验的假说，而非已建立的因果通路。