《Drug Design, Development and Therapy》：Folic Acid Therapy is Associated with a Lower Risk of Incident Diabetes and Better Glycemic Status in Patients with Coronary Heart Disease: Findings from a Multicenter Propensity Score–Matched Analysis
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摘要
背景：尽管高同型半胱氨酸一直与心血管疾病的发生和发展相关，但降低同型半胱氨酸的疗法是否能降低冠心病（CHD）患者的糖尿病风险并改善血糖状态尚不清楚。本研究探讨了叶酸（FA）治疗及不同治疗剂量是否与冠心病患者新发糖尿病风险降低及长期血糖控制改善相关。
摘要
背景：尽管高同型半胱氨酸一直与心血管疾病的发生和发展相关，但降低同型半胱氨酸的疗法是否能降低冠心病（CHD）患者的糖尿病风险并改善血糖状态尚不清楚。本研究探讨了叶酸（FA）治疗及不同治疗剂量是否与冠心病患者新发糖尿病风险降低及长期血糖控制改善相关。
方法：这项多中心研究采用了倾向评分匹配设计。冠心病患者被分为叶酸使用者或非使用者，随后进行1:4倾向评分匹配以最小化基线不平衡，最终纳入2440例患者进行分析。在中位随访3.35年期间，记录了510例新发糖尿病病例。多变量Cox回归模型评估了叶酸使用及每日剂量与糖尿病风险的关联。Kaplan-Meier曲线比较了各组间的累积糖尿病风险。重复测量的糖化血红蛋白（HbA1c）用于评估长期血糖轨迹，限制性立方样条分析用于检验累积叶酸剂量与糖尿病风险之间的剂量-反应关系。
结果：多变量Cox回归分析显示，在匹配前后，叶酸使用均与冠心病患者新发糖尿病风险显著降低相关（HR：0.749；95% CI：0.586–0.957；P=0.021）。剂量分层分析表明，0.8 mg/天组的风险降低最显著，且具有更有利的长期HbA1c轨迹（HR：0.637；95% CI：0.453–0.897；P=0.010）。叶酸还表现出累积剂量效应，当累积剂量超过140 mg时，风险降低获益更为明显（HR：0.478；95% CI：0.351–0.650；P<0.001）。
结论：叶酸使用与冠心病患者新发糖尿病风险降低及长期血糖状态改善显著相关，尤其是在0.8 mg/天和累积剂量>140 mg时。这些发现表明叶酸可能在冠心病患者的糖尿病预防中具有潜在作用，但鉴于观察性研究设计，应谨慎解读。
关键词：叶酸；冠心病；糖尿病；同型半胱氨酸；血糖状态
论文解读：叶酸治疗与冠心病患者新发糖尿病风险及血糖状态的关联
一、研究背景与问题
糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，在中老年人群中高度流行，可导致肾脏、神经、血管等多器官损伤。冠心病（CHD）是由心外膜冠状动脉粥样硬化性狭窄或闭塞引起心肌缺血、损伤或坏死的心血管疾病，是全球发病率和死亡率的主要原因之一。在冠心病患者中，糖尿病的合并负担尤为严峻，全球约30%~40%的冠心病患者合并糖尿病，且糖尿病可使该人群的心血管事件和死亡风险增加2~4倍。糖尿病不仅是冠心病发生和进展的重要危险因素，还通过加速动脉粥样硬化、损害内皮功能、加重代谢紊乱和促进炎症反应，进一步增加冠心病患者的心血管事件和不良结局风险。因此，在冠心病患者中早期预防糖尿病和改善血糖状态，对延缓疾病进展和改善长期预后具有重要临床意义。
目前，冠心病患者的糖尿病预防主要依赖传统策略，包括饮食控制、体重管理、增加体力活动和生活方式干预。然而，在临床实践中，部分冠心病患者即使接受常规管理，仍会出现糖代谢异常甚至进展为糖尿病。这表明对于同时存在血管病变和代谢脆弱性的高危人群，单纯常规干预可能存在一定局限，亟需新的可行辅助预防策略。近年来，高同型半胱氨酸（Hcy）与糖代谢紊乱及心血管损伤的关系日益受到关注。证据提示，Hcy可能通过诱导氧化应激、损害内皮功能、促进炎症反应和干扰胰岛素信号通路等机制，参与高血糖、胰岛素抵抗及糖尿病相关血管损伤的发生。在冠心病患者中，Hcy升高还可能促进动脉粥样硬化进展、血管钙化和冠状动脉狭窄，进一步加重病情。因此，降低Hcy水平不仅可能有助于改善血管状态，还可能具有调节糖代谢的潜在价值。
叶酸（FA）是降低Hcy水平的重要营养干预措施，具有成本低、获取方便和安全性良好的优点。既往研究表明，补充叶酸可有效降低Hcy水平，并通过改善内皮功能、减轻氧化应激和炎症反应发挥心血管保护作用。此外，叶酸在血压控制和降低卒中、主动脉瘤等脑血管及心血管事件风险方面也显示出潜在获益。然而，关于叶酸使用能否进一步降低冠心病患者未来糖尿病风险并改善血糖状态，目前仍缺乏直接证据，其具体效果尚不明确。基于糖尿病预防在冠心病患者中的重要性以及叶酸在降低Hcy水平和改善血管功能方面的潜在作用，本研究旨在利用多中心临床队列数据和倾向评分匹配（PSM）控制潜在混杂因素，系统评估叶酸使用及不同使用模式与冠心病患者糖尿病风险及血糖状态改善的关联，并进一步探索长期叶酸使用的累积效应。
二、研究方法概述
该研究为一项多中心回顾性队列研究，初始纳入来自四个医疗中心的8955例冠心病患者，经过排除失访、基线糖尿病、使用影响糖代谢药物、严重肝肾功能障碍、使用影响叶酸代谢药物以及恶性肿瘤等严格排除标准后，共6087例患者符合研究标准。其中492例为叶酸使用者，5595例为非使用者。研究采用倾向评分匹配方法，以性别、年龄、体重指数、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、抗血小板药物和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂等为匹配变量，按1:4最近邻匹配算法，卡钳值为倾向评分对数值标准差的0.2，无放回匹配，最终488例叶酸使用者与1952例非使用者成功匹配，共2440例纳入分析。研究主要结局为随访期间新发糖尿病，诊断依据临床指南标准。叶酸使用定义为基线入组前持续使用至少6个月，累积剂量为每日剂量乘以实际使用天数。统计分析采用逐步调整的多变量Cox回归模型、Kaplan-Meier累积风险曲线、重复测量HbA1c轨迹分析、限制性立方样条（RCS）评估剂量-反应关系，并进行亚组和敏感性分析。研究经四中心伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。
三、研究结果
1. 研究人群匹配与基线特征
在6087例符合标准的冠心病患者中，492例接受叶酸治疗，5595例未接受。经过1:4倾向评分匹配后，共2440例患者纳入最终分析，包括488例叶酸使用者和1952例非使用者。中位随访3.35年（四分位距2.50~4.68），记录510例新发糖尿病。匹配前，使用者组的体重指数、收缩压、舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白和同型半胱氨酸水平显著低于非使用者组，而抗血小板药物和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂的使用率较高。匹配后，两组间各变量的标准化均值差（SMD）均低于0.1，变量平衡性显著改善。
2. 叶酸使用（对比不使用）对冠心病患者糖尿病风险的影响
匹配前，非使用者组的糖尿病累积发生率显著高于使用者组（26.62% vs 15.45%）；匹配后这一差异仍然存在（22.23% vs 15.57%）。多变量Cox回归分析显示，匹配前在未调整模型中，叶酸使用者组糖尿病风险较非使用者组降低38.6%（HR=0.614，95% CI：0.491–0.769，P<0.001）；充分调整所有协变量后，风险仍显著降低35.1%（HR=0.649，95% CI：0.518–0.814，P<0.001）。匹配后分析同样显示，叶酸使用者组糖尿病风险较非使用者组降低25.1%（HR=0.749，95% CI：0.586–0.957，P=0.021）。Kaplan-Meier累积风险曲线在匹配前后均显示，叶酸使用者组的累积糖尿病风险显著低于非使用者组。
3. 不同每日剂量叶酸对冠心病患者糖尿病风险的影响
将叶酸使用者进一步分为0.4 mg/天组和0.8 mg/天组。匹配前，0.8 mg/天组的糖尿病累积发生率为14.98%，显著低于非使用者组（26.62%）和0.4 mg/天组（18.05%）；匹配后结果一致，0.8 mg/天组发生率最低（13.78%）。Cox回归分析显示，匹配前，与非使用者组相比，0.4 mg/天组和0.8 mg/天组的糖尿病风险分别降低32.0%（HR=0.680，95% CI：0.491–0.944，P=0.021）和37.4%（HR=0.626，95% CI：0.462–0.849，P=0.003）。匹配后结果一致：0.8 mg/天组糖尿病风险较非使用者组降低36.3%（HR=0.637，95% CI：0.453–0.897，P=0.010），且该剂量组相对于非使用者表现出最低的HR。Kaplan-Meier曲线进一步证实，0.8 mg/天组的累积糖尿病风险最低。
4. 叶酸使用及剂量对冠心病患者长期血糖状态的影响
通过分析随访期间重复测量的HbA1c数据，结果显示叶酸使用者组的HbA1c水平呈现逐渐下降趋势，而非使用者组则出现波动并伴有轻度上升趋势。按剂量分组比较，非使用者组仍呈轻度上升趋势；0.4 mg/天组呈轻度下降趋势但伴有一定波动；而0.8 mg/天组则表现出明确且稳定的HbA1c水平下降趋势。这些发现间接提示，每日0.8 mg叶酸可能更有利于冠心病患者的长期血糖控制。
5. 累积叶酸剂量对降低冠心病患者糖尿病风险的影响
计算累积叶酸剂量后，Cox回归分析显示，累积叶酸剂量每增加10 mg，糖尿病风险降低4.8%（HR=0.952，95% CI：0.931–0.974，P<0.001）。RCS分析揭示了显著的渐进性降低效应，当累积剂量超过140 mg时，糖尿病风险出现特别明显的下降。以140 mg为阈值进行两段分段比较分析，结果显示，与累积剂量≤140 mg的患者相比，累积剂量>140 mg的患者糖尿病风险降低52.2%（HR=0.478，95% CI：0.351–0.650，P<0.001）。这进一步表明，叶酸对糖尿病的风险降低作用在达到一定累积剂量后才变得明显。
6. 亚组与敏感性分析
按性别、年龄、体重指数、吸烟、饮酒、高血压和高脂血症进行亚组分析，结果显示累积叶酸剂量在所有亚组中均与糖尿病风险降低显著相关，但正式交互检验未发现任何分层因素具有显著效应修饰作用（所有交互P>0.05）。在敏感性分析中，排除随访不足一年的患者、排除75岁及以上患者、以及在初始匹配基础上额外匹配空腹血糖、HbA1c、降脂药物、基线Hcy、研究中心、肾功能和叶酸治疗临床指征后重新分析，结果均与主要分析保持一致。这些结果进一步证实了研究结论的稳健性。
四、讨论与结论
本研究发现叶酸使用与冠心病患者新发糖尿病风险降低和长期血糖控制改善显著相关，且存在明确的剂量-反应模式。具体而言，叶酸使用者较非使用者的糖尿病风险降低25%~38%，0.8 mg/天剂量组表现出更有利的风险降低、HbA1c水平降低和血糖状态改善；累积剂量分析显示，叶酸暴露每增加10 mg，糖尿病风险降低4.8%，累积暴露超过140 mg时风险降低达52.2%。既往研究已表明高同型半胱氨酸血症与糖代谢紊乱密切相关，Hcy可能通过诱导氧化应激、内质网应激和炎症反应直接损害胰岛β细胞功能并加重外周胰岛素抵抗。叶酸作为Hcy代谢的关键辅酶，可通过降低血浆Hcy水平发挥有益代谢效应。此外，叶酸还可能通过抑制高血糖诱导的活性氧产生、改善内皮功能、增加外周组织灌注、上调二氢叶酸还原酶（DHFR）重新偶联内皮型一氧化氮合酶（eNOS）增强一氧化氮产生，以及参与一碳代谢影响DNA甲基化和基因表达等机制调节糖代谢。
这项研究首次在冠心病人群中系统评估了叶酸使用与糖尿病风险及血糖改善的关联，将机制假说转化为临床证据。研究的主要优势包括多中心大样本设计、使用倾向评分匹配减少混杂偏倚、对每日剂量和累积剂量的详细分析以及重复HbA1c测量的动态评估。然而，研究也存在局限性：首先，现患使用者设计可能引入选择偏倚和治疗前状态或疾病严重程度的混杂；尽管使用了倾向评分匹配和多变量调整，残余混杂和未测量因素仍可能影响结果。其次，叶酸暴露定义依赖于电子处方记录、定期随访用药记录和患者自我报告的综合数据，虽然多来源方法减少了错分，但回忆或记录错误仍可能存在。第三，所有基线协变量均在叶酸开始后测量，这符合现患使用者设计，但可能无法完全捕获暴露前状态。此外，部分早期无症状糖尿病患者可能未被检测。最后，由于研究人群仅限于中国冠心病患者，研究结果向其他种族或人群的推广需进一步验证。
总之，叶酸使用与冠心病患者糖尿病风险降低显著相关，观察到0.8 mg/天和累积剂量超过140 mg时具有更有利的关联模式。这些发现扩展了叶酸的临床应用范围，提示除心血管保护作用外，叶酸可能作为冠心病患者一级预防糖尿病的潜在辅助策略。然而，鉴于观察性研究性质，因果关系尚不能确定，需要进一步大规模前瞻性随机对照试验来证实这些发现并确定最佳剂量。
