《Nutrients》：Sparing Muscle While Losing Fat: A Narrative Review of Ketogenic Diets and Lean Mass Preservation During Weight Loss
背景/目的：具有临床意义的减重可减少脂肪量，但通常伴随去脂体重（FFM）的丢失。生酮饮食备受关注，因为酮体具有合理的合成代谢和抗分解代谢作用。本叙述性综述探讨了这些机制是否能在临床研究中转化为减重期间对瘦组织区室或骨骼肌的保留。方法：通过PubMed检索MEDLINE数据库，时间从建库至2026年8月14日，检索词涉及生酮暴露、身体成分、肌肉代谢和减重。证据根据饮食背景、能量和蛋白质摄入、人群、运动暴露、测量方式以及相对于碳水化合物限制或重新引入的时间进行综合。结果：急性人体研究证明了酮体对肌肉蛋白质转换和信号传导的生物学效应，但这些发现并未确立在生酮减重饮食期间长期组织保留的作用。有监督的极低能量生酮饮食通常产生的减重以脂肪量为主；然而，比较性荟萃分析报告显示，与非生酮方案相比，FFM或瘦体重的减少幅度虽小但更大。由于大多数研究使用对水合状态敏感的区室方法而非直接解剖学成像来评估骨骼肌，糖原、水分和非肌肉瘦组织的作用仍不确定。能量亏空、蛋白质摄入、抗阻运动、基线肥胖程度、年龄、代谢健康和训练状态可能改变观察到的反应。结论：当前证据不足以确定酮症本身对减重期间收缩性骨骼肌是否具有保护或有害作用。生酮饮食可能是特定肥胖成人短期有效的选择，尤其是在有监督的方案中，但充足的蛋白质摄入、抗阻运动以及力量和身体功能的监测仍是最有证据支持的肌肉保留策略。
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引言
肥胖是一种慢性、异质性疾病。具有临床意义的减重和减少多余脂肪组织可改善心脏代谢和功能并发症及生活质量，但无论采用何种策略，减重通常伴随一定程度的去脂体重（FFM）减少。FFM常与瘦体重（LBM）互换使用，包含所有非脂肪成分，包括水、糖原、蛋白质、器官、骨矿物质和脂肪组织的无脂肪部分。因此，它不等同于收缩性骨骼肌。双能X射线吸收法（DXA）估计瘦软组织（LST），而解剖学骨骼肌可通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）更直接地量化。力量和身体功能是独立的肌肉健康指标，其与健康结局的相关性强于肌肉量，在老年人和肌少性肥胖患者中尤为重要。强效肠促胰素类药物的广泛使用使减重期间的身体成分成为关注焦点，但报告的瘦组织区室变化随减重幅度、测量方式和运动使用情况而异。
生酮饮食的特征是充分限制碳水化合物以诱导营养性酮症，将燃料利用转向脂肪酸和酮体。在减重情境中，酮症可适度减弱饥饿感，而酮体作为信号代谢物，在骨骼肌中具有合理的合成代谢或抗分解代谢作用。然而，临床干预在能量摄入、蛋白质含量、持续时间、运动暴露、达到的酮血症水平和测量时间方面差异很大。因此，不能仅凭酮症本身假定其能保留肌肉或FFM。
既往综述已研究生酮饮食与肥胖治疗、整体身体成分或运动表现的关系。Bachar和Birk总结了通过酮体标志物监测的生酮肥胖干预措施，强调了依从性、宏量营养素组成、持续时间和瘦体重结局的变异性。荟萃分析估计了FFM或LBM的平均变化，但这些综合分析通常未将急性人体示踪剂和肌肉活检证据与直接解剖学和功能结局相结合，同时明确区分酮体暴露与能量亏空、蛋白质摄入、运动和糖原-水相关测量偏移。本综述旨在填补这一解释性空白，而非重新估计生酮饮食的整体减重疗效。
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材料与方法
通过PubMed对MEDLINE进行了结构化叙述性检索，时间从建库至2026年8月14日，报告遵循SANRA指南。两项核心检索分别考察：（1）减重或肥胖情境下的生酮饮食干预，结局为身体成分、骨骼肌、力量、身体表现或蛋白质代谢；（2）酮体或外源性酮体与骨骼肌蛋白质合成、分解、转换、亮氨酸动力学、氮平衡及mTOR/FOXO3a信号传导的关系。补充检索考察了骨骼肌中酮体相关的AMPK信号传导。暴露术语包括"生酮饮食"、"极低热量生酮饮食"、"极低能量生酮饮食"、"VLCKD"、"VLEKD"、"VLEKT"、"营养性酮症"、"酮体"、"β-羟基丁酸"、"β-羟基丁酸"、"3-羟基丁酸"、"3-羟基丁酸"、"乙酰乙酸"、"乙酰乙酸"、"酮单酯"、"酮二酯"、"酮酯"和"外源性酮体"。减重情境术语包括肥胖、超重、减重、体重减轻和能量或热量限制。额外检索涉及糖原和水合相关DXA瘦体重估计变异，以及生酮干预或外源性酮体与肠促胰素类治疗的组合。
优先考虑系统综述和荟萃分析、随机对照试验、前瞻性干预研究和成人临床指南。纳入人体示踪剂和肌肉活检研究以考察肌肉蛋白质转换和细胞内信号传导。当相应人体证据缺乏或有限时，使用临床前研究阐明生物学机制或表型特异性假说。对于核心临床综合，生酮干预需具有规定的碳水化合物摄入量、宏量营养素分布、测得的酮血症或使用公认的极低能量生酮方案。记录达到的营养性酮症确认（如有），但不作为必需条件，因为许多临床研究未报告循环酮体浓度。
非生酮低碳水化合物研究不作为酮症特异性效应的主要证据。然而，当提供相关机制、方法学或临床背景时，纳入更广泛的碳水化合物限制、常规减重、蛋白质摄入、抗阻运动、肠促胰素类治疗、代谢减重手术、慢性疼痛和营养安全研究。排除病例报告和无依据的观点文章作为主要证据。关注结局包括身体成分、解剖学骨骼肌测量、力量或身体表现、蛋白质代谢和信号传导、饮食依从性、运动可行性和安全性或耐受性。纳入英文全文报告。
两项核心检索分别返回325条和192条记录。初始长格式AMPK查询返回零条记录。由于可识别包含酮体、骨骼肌和AMPK概念的索引文章，使用补充表S1中报告的较短字符串重复了定向检索，返回19条记录。补充测量和肠促胰素检索分别返回53条和12条记录。对符合条件的综述、荟萃分析、立场声明和关键原始研究的参考文献进行了回溯检索，并从六项机制锚定研究进行了前向PubMed引文检索，通过前向引文检索识别了144条独特记录。
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生酮饮食概述
生酮饮食是一种旨在产生营养性酮症的饮食模式，通常定义为血浆β-羟基丁酸（BHB）浓度高于0.5 mmol/L。在成人中，这通常需要碳水化合物摄入量低于约50 g/天或能量的10%，尽管该阈值随能量消耗、蛋白质摄入、胰岛素敏感性和代谢适应而变化。营养性酮症是一种受调控的生理状态，不同于酮症酸中毒，后者酮体积累伴随代谢性酸中毒。
"生酮饮食"标签涵盖广泛的饮食方案。用于耐药性癫痫的经典饮食通常提供3:1或4:1的脂肪与蛋白质和碳水化合物总重量比，而中链甘油三酯和改良阿特金斯方法允许更多蛋白质和碳水化合物。在肥胖治疗中，基于食物的低碳水化合物生酮饮食应与极低能量生酮饮食（VLEKD）区分，后者通常使用代餐，提供约500-800 kcal/天和少于50 g碳水化合物/天，并在初始"活性"生酮阶段根据理想或调整体重计算蛋白质供给，随后进行分阶段食物重新引入。随意生酮饮食也可能诱导自发性能量亏空并减轻体重。
在肥胖成人中，医学监督的VLEKD可在短期内产生显著的体重和脂肪量减少，并改善多项血糖和心脏代谢标志物。与可持续的能量限制替代方案相比，长期优势尚未一致确立。在2型糖尿病（T2D）中，极低碳水化合物生酮饮食（VLCKD）可在三至六个月内改善血糖控制和体重，但在12个月时比较优势不太一致，药物调整至关重要。证据不支持运动员普遍存在表现优势，对于某些高强度结局，高碳水化合物对照可能更优。这些临床情境不应被视为可互换。
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与瘦体重保留相关的机制
负能量平衡可抑制肌肉蛋白质合成并减弱抗阻运动带来的瘦体重增益。碳水化合物限制降低循环胰岛素并升高胰高血糖素，从而增加脂肪分解、肝脏脂肪酸氧化以及酮体丙酮、乙酰乙酸和BHB的产生。在负能量平衡期间，净肌肉蛋白质平衡反映蛋白质合成与分解之间的相互作用。充足的蛋白质摄入和抗阻运动支持肌肉蛋白质合成，但严重能量亏空可减弱这些合成代谢反应。因此，酮体的任何直接效应必须在更广泛的营养和机械背景下解释。此外，碳水化合物限制期间DXA衍生LST的急性变化可能部分反映肌肉糖原和相关水分的变化，而非等价的肌肉蛋白质质量变化。
酮体可与合成代谢信号相互作用，但现有的人体证据主要来自使用外源性酮体的急性实验。在运动恢复期间，酮酯与碳水化合物-蛋白质饮料共摄入相对于能量匹配的含相同碳水化合物和蛋白质的对照饮料，增加了mTORC1下游靶标S6K1和4E-BP1的磷酸化。C2C12肌管的平行实验提示酮体可增强亮氨酸刺激的蛋白质合成。在36名健康、娱乐性活跃的年轻男性中，急性摄入酮单酯、10 g乳清蛋白或两者均刺激摄入后肌原纤维蛋白质合成高于隔夜餐后吸收基线，各处理间无显著差异，常规mTORC1磷酸化反应亦无显著差异。同一试验的伴随分析显示mTOR相关细胞内运输和蛋白质共定位的处理相关变化，在酮单酯和乳清蛋白共摄入后观察到最持续的效果。mTORC1和AMP活化蛋白激酶（AMPK）应被解释为调节节点而非组织积累的直接代理指标。mTORC1整合氨基酸、胰岛素和机械信号以调节mRNA翻译，而AMPK感知低细胞能量并可抑制mTORC1，同时促进氧化适应和自噬。在生酮减重期间，能量亏空和运动可独立于循环酮体影响这两条通路。缺乏内源性营养性酮症产生持续AMPK介导的肌肉保留反应的人体直接证据。相反，外源性酮体剂量后的瞬时磷酸化或改变的细胞内运输并不能确立长期骨骼肌保留。
其他受控急性人体实验强化了这种不确定性。在八名年轻男性中，在内毒素血症、禁食和固定的组合模型中，BHB与β-乳球蛋白共给药相对于单独β-乳球蛋白降低了肌肉蛋白质合成和分解，但未改善净苯丙氨酸平衡。在十名健康男性中，局部股动脉BHB输注相对于对侧安慰剂输注腿未显著改善净腿部苯丙氨酸平衡，尽管全身溢出减少了暴露分离。这些研究未确立饮食减重期间的获益或损害，但反对将急性酮体暴露解释为统一合成代谢。
上述急性人体证据的一个重要局限是主要来自年轻、代谢健康的参与者。代谢疾病可能影响酮体可用性和组织利用。在24小时禁食期间，肝脏生酮作用随肝脂肪变性和血糖升高而下降，而短期低热量生酮饮食可增加超重或肥胖及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）成人的肝脏生酮作用。这些肝脏发现证明了酮体产生的背景依赖性适应。Zweck等人使用透化股外侧肌纤维的高分辨率呼吸测定法发现，T2D参与者的酮体支持的氧化磷酸化能力比糖耐量正常对照组低约30%。酮体相关呼吸相对于最大偶联NADH和琥珀酸支持的氧化磷酸化的贡献也低约50%。这些离体发现表明T2D骨骼肌中酮体的线粒体利用受损，但未确立酮体信号传导、肌肉蛋白质合成或蛋白水解受损。
在实验诱导的炎症应激期间也报告了抗分解代谢效应。在十名健康男性接受脂多糖诱导内毒素血症的随机交叉研究中，静脉注射3-羟基丁酸将基础和胰岛素刺激的净前臂苯丙氨酸释放减少超过70%，并降低了全身苯丙氨酸至酪氨酸转化（蛋白质降解指标）。前臂苯丙氨酸出现和消失均显著减少，表明蛋白质分解和合成均受抑制，分解减少占主导。与合成减少一致，骨骼肌eIF2α磷酸化增加，而S6K磷酸化减少未达统计学显著性；测得的蛋白质分解标志物未改变。
在小鼠中，口服酮二酯在转移性癌症恶病质模型中减弱了骨骼肌消耗，并减少了脂多糖给药后的分解代谢。作者提出酮体介导的组蛋白去乙酰化酶抑制、改变的FOXO3a核定位和泛素-蛋白酶体途径调节可能有所贡献，但这些机制未确立因果关系。这些发现对肥胖治疗具有假说生成意义，因为急性内毒素血症、癌症恶病质和严重营养剥夺与蛋白质充足的减重干预根本不同，且两项研究均考察外源性酮体给药而非生酮饮食。
酮体氮保留效应的人体证据似乎具有背景依赖性。在九名健康参与者中，急性实验中静脉注射BHB将全身亮氨酸氧化平均减少约30%，并将分数混合骨骼肌蛋白质合成增加约10%，而不改变全身亮氨酸通量。相反，一项为期四周的代谢病房研究纳入16名严重肥胖女性，发现提供600 kcal/天的等热量、等氮生酮饮食比非生酮对照产生更负的累积氮平衡和更大的全身亮氨酸氧化。通过亮氨酸转换和尿3-甲基组氨酸排泄评估的蛋白水解在饮食间无显著差异。因此，静脉酮体给药的急性反应不能预测长期严重能量限制期间的净蛋白质保留。
食欲调节代表生酮饮食可能影响身体成分的临床重要间接途径。系统综述和荟萃分析发现，参与者在VLEKD和生酮低碳水化合物饮食期间报告的饥饿感低于减重期间的通常预期，尽管该效应的幅度和机制仍不确定。酮症可能减弱减重相关的胃饥饿素升高，但证据不如主观食欲广泛。改善的食欲控制可促进某些个体的饮食依从性，或在随意条件下有助于更大的自发性能量摄入减少，但两者均不应在无直接测量的情况下假定。因此，当能量和蛋白质摄入既未控制也未测量时，脂肪减少或FFM的差异不能可靠归因于酮症本身。FFM变化的解释还必须考虑碳水化合物相关的糖原和体液差异。
另一个模糊之处涉及循环支链氨基酸（BCAA）。在一项为期六天的交叉研究中，Qadri等人发现低热量生酮饮食增加了血浆亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和BCAA衍生酰基肉碱，而能量匹配的非生酮饮食未增加，尽管脂肪量减少相似。解释受限是因为生酮饮食提供的蛋白质显著多于对照饮食（能量的29%对19%），且未测量骨骼肌蛋白质转换或肌肉氨基酸摄取。伴随的异丁酰肉碱和异戊酰肉碱增加与BCAA氧化增加一致，但较高循环BCAA的来源和生理意义仍不确定。因此，这些代谢组学发现不能解释为肌肉保留的证据，或相反地，肌肉蛋白质分解增加的证据。
总之，外源性酮体的急性给药可影响蛋白质合成和分解，但这些效应具有背景依赖性，不能直接外推至长期饮食酮症。生酮减重饮食期间的净蛋白质保留仍取决于能量限制的严重程度、蛋白质摄入、机械负荷和干预持续时间。因此，分子和示踪剂发现为临床研究提供了理由，而非生酮饮食保留骨骼肌或LST的证据。现有临床证据在人群、干预和身体成分结局方面仍具有异质性。
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生酮饮食诱导身体成分变化的临床证据
临床证据来自随机试验、比较研究和前瞻性队列，这些研究在人群、能量摄入、蛋白质含量、达到的酮症、运动暴露、持续时间和身体成分测量方法方面差异很大。因此，结果必须根据背景解释，而非统一归因于酮症。
生酮减重干预通常减少脂肪量，尽管该效应的幅度和持久性随人群和治疗方案而变化。在九名精英男性体操运动员中，为期30天的非能量限制生酮饮食降低了体重和皮褶衍生的脂肪量，而估计肌肉量和力量表现无显著变化。这项小型研究参与者继续高强度训练并摄入高蛋白饮食，与肥胖的能量限制治疗不可直接比较。在一项纳入20名肥胖成人的非对照研究中，结构化多阶段VLEKD方案在四个月内产生平均20.2 kg的体重减轻。其中，DXA分类16.5 kg为脂肪量，多频BIA分类18.2 kg，空气置换体积描记法分类17.7 kg。由于干预包括生酮和随后的食物重新引入阶段，四个月结局不能完全归因于酮症期。
总脂肪和内脏脂肪的减少也在比较性和纵向VLEKD研究中报告。然而，能量处方和治疗结构的差异使解释复杂化，长期研究通常包括碳水化合物重新引入后接均衡低热量或维持饮食。例如，Basolo等人报告的6个月和12个月结局仅随访了一个月的VLEKD、四周碳水化合物重新引入阶段和随后的均衡低热量治疗。总体而言，这些研究支持结构化生酮方案短期减少脂肪量的有效性，但未确立酮症独立于能量限制、蛋白质摄入和伴随多学科干预的优势。
比较证据未一致证明生酮饮食在保留FFM或LBM方面的优势。一项纳入18项随机对照试验的荟萃分析发现，生酮饮食比对照饮食的FFM减少更大（加权均数差[WMD]，-0.81 kg；95% CI，-1.32至-0.30），LBM减少更大（WMD，-0.63 kg；95% CI，-1.21至-0.06），脂肪量减少更大（WMD，-1.40 kg；95% CI，-2.50至-0.30）。后来的荟萃分析同样发现FFM相对于对照饮食小幅减少（WMD，-0.48 kg；95% CI，-0.73至-0.23；21项研究和744名参与者）。相比之下，原始研究报告为肌肉量的结局的合并差异不显著（WMD，0.06 kg；95% CI，-1.97至2.09），尽管该分析仅纳入四项研究和106名参与者。
在接受抗阻训练的参与者中，生酮饮食与FFM的组间变化比非生酮饮食不利1.26 kg（95% CI，-1.82至-0.70）。该估计不应自动解释为等价的收缩性肌肉损失，因为它可能反映生酮组FFM减少和相对对照的FFM增益减少。更普遍地，研究常使用DXA、BIA、空气置换体积描记法或其他对糖原和水合变化敏感的区室模型评估FFM或LBM。能量和蛋白质摄入以及测量前糖原状态未一致标准化。此外，三项荟萃分析包含重叠的原始研究，因此不构成完全独立的证据。
个别肥胖研究有时报告初始生酮阶段后FFM的稳定或部分恢复，但其设计限制因果解释。在Gomez-Arbelaez等人的研究中，最大的早期FFM减少发生在最大酮症时。多频BIA表明该变化大部分与总体液丢失同时发生，体液随酮症减弱而部分恢复；肌肉力量未下降。这些观察提示早期水合变化对测得的FFM减少有所贡献，但不排除一定瘦组织损失。在17名肥胖女性中，Basolo等人发现DXA衍生的LST在初始一个月VLEKD期间减少5.6%，随后在随访期间保持稳定。该队列缺乏同期对照组，随访包括碳水化合物重新引入后接均衡低热量治疗。因此，后续LST的稳定性不能归因于持续酮症。
小型比较研究提供混合证据。在一项纳入25名参与者的随机试点研究中，氨基酸和乳清补充的VLEKD与极低能量对照在总或区域DXA衍生瘦结局方面无显著差异。在48名接受胃内球囊的参与者中，低热量生酮饮食在四个月内产生的BIA衍生FFM减少小于标准低能量饮食（3.55%对14.3%）。然而，样本量、蛋白质配方、水合敏感的身体成分测量和并行的球囊干预限制普遍性。一项为期六周的受控低热量研究提供了特别有信息量的比较。超重或肥胖成人接受生酮饮食，有或没有BHB盐，而单独分配的组接受等能量、等氮低脂饮食。蛋白质按1.5 g/kg理想体重/天处方（约100 g/天），身体成分通过DXA和MRI评估。全身瘦体重和大腿中部肌肉横截面积随时间减少，但变化在生酮组和低脂组之间无显著差异，BHB盐增强酮血症未改变身体成分结局。短持续时间、小组和非随机分配低脂对照限制推断，但发现不支持在能量和蛋白质匹配条件下酮症特异性优势。一项为期八周的随机、双盲、安慰剂对照试验考察了外源性而非饮食诱导的酮症。51名超重或肥胖成人接受外消旋BHB矿物盐或麦芽糊精安慰剂，同时进行适度能量限制。两组体重均下降。仅BHB组的脂肪量、体脂百分比和瘦脂比从基线改善，但身体成分结局的组-时间交互作用不显著。因此，该试验未证明外源性BHB的组间瘦保留效应。
总体而言，结构化生酮干预可产生以脂肪量为主的减重，但保留收缩性骨骼肌的酮症特异性优势仍未得到证实。
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瘦体重反应的人群和表型依赖性修饰因素
观察到的瘦区室变化在不同人群中有所不同。基线肥胖程度、年龄、性别、代谢健康、训练状态和伴随治疗可在能量限制和饮食组成之外修饰身体成分反应。
6.1. 基线肥胖程度和代谢表型
基线肥胖程度可能是生酮减重干预期间身体成分变化的重要修饰因素，正如在更广泛的能量限制中一样。在Forbes描述的关系中，初始脂肪量与体重变化归因于瘦组织的比例呈反向曲线关系：肥胖程度较高的个体在能量限制期间通常将较小比例的体重减轻作为FFM丢失，而较瘦个体倾向于丢失较大比例。这一一般分配原则并非生酮饮食特有。正常体重和抗阻训练参与者在生酮干预后报告了不太有利的水合敏感FFM结局，尽管运动员特异性发现不一致，且这些变化不能直接等同于收缩性肌肉损失。基线代谢表型也可能在能量限制期间修饰蛋白质和底物代谢。与瘦参与者相比，肥胖者在隔夜禁食和72小时禁食后均表现出较低的全身氨基酸和尿素通量以及较低的前臂蛋白质分解，提示更大的蛋白质保留。这些观察未确立糖异生氨基酸利用减少或酮症特异性肌肉保留效应。VLEKD和较高能量生酮方案之间的差异可能反映基线表型、能量亏空、蛋白质供给、运动暴露和测量条件以及饮食组成。
6.2. 年龄和性别作为生物学修饰因素
年龄和性别是生酮饮食瘦组织反应的合理修饰因素，尽管直接证据仍然有限且异质。
老年人尤其相关，因为衰老与合成代谢抵抗相关，包括营养摄入刺激的肌肉蛋白质合成减弱。一项纳入46项研究涉及1280名健康成人的系统综述和荟萃分析发现，老年人的餐后吸收后肌肉蛋白质合成（标准化均数差[SMD]，-0.167）和餐后肌肉蛋白质合成（SMD，-0.348）略低于年轻人，餐后研究间异质性尤其明显。单独运动反应不一，而运动与蛋白质或氨基酸供给结合的肌肉蛋白质合成反应在大多数研究中得以维持。这些短期研究未考察减重，因此不能确立老年人是否在能量限制期间丢失更多瘦组织。对于肥胖老年人，当前欧洲肥胖研究学会指南推荐适度能量限制、蛋白质摄入至少1.0-1.2 g/kg/天和结构化多组分运动，治疗优先事项超越减重，包括肌肉功能、身体能力和生活质量的保留。干预研究表明，能量限制与有氧和抗阻运动结合可减轻肌肉和骨骼损失，同时改善身体功能。生酮方案在老年人（包括肌少性肥胖患者）中是否提供额外获益或风险仍不确定。上述生酮饮食荟萃分析未提供有信息量的年龄分层估计，且尚无充分把握度的随机对照试验专门设计用于确定生酮减重饮食对老年人骨骼肌量、力量和身体表现的影响。临床前研究表明生酮方案可改变年龄相关骨骼肌和神经肌肉表型。在老年雄性小鼠中，长期生酮喂养与更大的腓肠肌质量和肌纤维类型、线粒体特征、氧化损伤标志物和身体表现的变化相关。在另一个老年小鼠模型中，生酮喂养改善了选定的运动结局和运动单位连接性测量。
根据国际运动营养学会，存在"确定生酮饮食是否对男性和女性产生不同影响的证据不足"，同时承认"存在性别差异的强机制基础"。该立场声明主要涉及健康运动成人，未确立接受肥胖治疗人群的性别特异性效应。一项对训练成人研究的元回归将研究水平性别组成确定为总体重变化的可能调节因素，而FFM的估计仍不确定。此类分析是探索性的，不能替代报告预先指定的性别分层结局的试验。在小鼠中，生酮和适度低碳水化合物饮食产生性别二态性的体重、脂肪组织、胰岛素、胃饥饿素和成纤维细胞生长因子21变化；例如，生酮饮食降低了雄性而非雌性的体重和皮下脂肪。这些发现证明了碳水化合物限制反应的生物学性别差异，但未确立人类肌肉保留的差异效应。
性别、绝经状态或性激素暴露是否与内源性酮症相互作用以在减重期间修饰骨骼肌蛋白质转换仍未知。试验应报告预先指定的性别分层身体成分、力量和功能结局。
6.3. 2型糖尿病和肠促胰素类治疗
潜在代谢疾病和伴随药物治疗可修饰生酮干预的反应和身体成分结局的解释。T2D患者通常通过肥胖药物治疗减重少于无糖尿病者，原因可能包括代谢灵活性、伴随药物和社会健康决定因素。相同因素是否改变生酮干预期间的减重分配未知。糖尿病相关的肌肉量、质量和功能异常使解剖学和功能结局尤为重要。如第4节所述，T2D患者的离体骨骼肌显示酮体支持的线粒体氧化能力受损，但这未确立营养性酮症期间酮体信号传导或肌肉保留受损。
生酮饮食可改善T2D患者的血糖和其他代谢结局，但骨骼肌证据仍不足。一篇观点文章中报告的探索性事后分析提示，在纳入碳水化合物限制和营养性酮症的非随机持续护理干预中，较大酮症或饮食依从性与下肢瘦体重相对于总体重减轻的减少略小相关；总LBM在依从性类别间无显著差异。这些发现具有假说生成意义，因为该研究非随机对照试验，干预包含多组分，且DXA衍生的下肢瘦体重不等同于收缩性骨骼肌量。在一项纳入糖尿病前期或T2D成人至少六个月随机对照试验的系统综述和荟萃分析中，仅一项试验报告了FFM，VLCKD和对照饮食之间无显著差异。尚无充分把握度的随机对照试验将解剖学骨骼肌量、力量和身体表现作为T2D人群生酮减重干预的主要结局评估。
生酮饮食干预与肠促胰素类药物治疗组合的证据也是初步的。在一项短期、非随机真实世界研究中，无糖尿病的肥胖成人接受代餐VLEKD加拉鲁肽的减重多于单独VLEKD，但未评估身体成分、力量和身体表现。非随机设计也排除了将差异自信归因于拉鲁肽和酮症之间协同相互作用的可能性。一项回顾性病例系列描述了七名超重或肥胖成人完成了为期六个月的临床医生监督方案，结合个体化全食物生酮饮食和司美格鲁肽（剂量最高1.0 mg/周）。在显著减重期间，平均BIA估计骨骼肌量减少1.2 kg，一名参与者增加了瘦组织。小型非对照样本、个体化饮食和药物暴露以及水合敏感测量方法排除了将身体成分模式归因于酮症、司美格鲁肽剂量或其组合的可能性。尚无对照临床试验确立生酮饮食或外源性酮体在肠促胰素类治疗期间保留解剖学肌肉或功能。
在饮食诱导肥胖和葡萄糖不耐受的雄性小鼠中，三周口服酮酯补充减弱了司美格鲁肽相关的全身瘦体重、个体骨骼肌量和肌纤维尺寸损失，同时改善了选定的力量和运动表现测量。酮体补充也贡献了能量并减弱了总体重减轻，尽管据报道司美格鲁肽组之间的脂肪量损失相似。这些发现值得临床测试，但生酮饮食干预和外源性酮体目前均不能被视为肠促胰素类治疗已确立的肌肉保留辅助手段。
总体而言，生酮干预期间瘦区室的变化必须结合所研究人群的临床和代谢特征来解释。这些修饰因素连同能量亏空、蛋白质供给、运动、干预持续时间和身体成分方法学，有助于解释接下来讨论的表面不一致的机制和临床证据。
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协调机制与临床证据
急性酮体实验和临床前模型提供了合理的合成代谢或抗分解代谢理由，而比较临床研究未一致证明FFM的保留，且很少直接测量解剖学骨骼肌。这不一定矛盾，因为研究评估的是不等价的暴露和结局。急性外源性酮体给药不能等同于能量限制期间长期内源性酮症，分子信号传导或短期蛋白质转换不能预测骨骼肌量或功能。能量亏空、蛋白质摄入、机械负荷、表型、持续时间和水合敏感测量的差异进一步阻止归因于酮症。因此，当前证据既未确立酮症特异性获益，也未确立对收缩性骨骼肌的直接损害。
膳食蛋白质是特别重要的混杂来源。在生酮和非生酮饮食比较中，蛋白质摄入未一致匹配或充分报告，临床综述纳入的研究在蛋白质和能量处方方面均有所不同。在能量限制期间，较高蛋白质摄入可减弱FFM损失，尽管获益幅度取决于能量亏空、基线表型、身体活动和干预持续时间。在一项元回归中，蛋白质摄入高于1.05 g/kg/天与FFM保留增加0.60 kg相关，在超过12周的干预中增加至1.21 kg。更直接地，在娱乐性活跃女性四周30%能量限制期间，约2.0-2.2 g蛋白质/kg/天保留了DXA衍生的瘦组织，而较低蛋白质摄入加安慰剂或外源性酮体未保留。因此，当膳食组间蛋白质摄入不同时，任何明显的FFM保留不能具体归因于酮症。
解释进一步因不一致的干预分类而复杂化。标记为"生酮"的饮食在规定的碳水化合物摄入、能量和蛋白质含量以及依从性方面差异很大，而循环酮体并非总是测量。因此，一些试验比较了验证的营养性酮症与非生酮饮食，而其他试验比较了达到的代谢状态仍不确定的饮食处方。这种暴露异质性限制了研究间比较和酮症特异性效应的合并估计。
糖原和相关水分是身体成分测量变异的重要来源。一项较旧的代谢平衡研究提供了直接证据，即早期体重秤差异不一定代表成比例的组织损失。六名肥胖成人完成了10天禁食期、800-kcal混合饮食和等热量800-kcal生酮饮食。生酮饮食的体重减轻大于混合饮食，但额外损失主要为水分；蛋白质分别代表体重减轻的3.8%和3.4%。该研究规模小、时间短，使用历史平衡方法，但支持将早期水分损失与蛋白质损失分开，而非仅从体重推断肌肉保留或消耗。实验操作研究提供了在短于肌肉蛋白质实质变化所需时间内DXA衍生瘦估计非蛋白质变化的合理量级。在训练自行车运动员中，糖原加载将全身DXA瘦体重增加约2-3%，腿部瘦体重增加2.6-3.1%，而糖原耗竭将腿部瘦体重减少1.4%。在12名活跃男性中，运动和热脱水将体重减少1.93 kg，DXA衍生瘦组织减少1.69 kg；随后的补水和糖原超补偿在48小时内将体重增加2.53 kg，瘦组织增加2.36 kg。这些实验条件不等同于生酮减重，不能用于校正个别试验。然而，这些实验诱导的DXA衍生瘦估计变化与荟萃分析报告的平均饮食间FFM差异（约0.48-0.81 kg）相似或更大。它们证明糖原和水合偏移可在量级上与小的合并差异重叠，但未量化这些成分在生酮试验中的贡献或排除伴随组织损失。
在抗阻训练男性中生酮干预后观察到类似模式。Wilson等人报告生酮组在第10周和第11周之间快速碳水化合物重新引入后DXA衍生LBM增加4.8%。一周内这种幅度的增加不太可能代表新的收缩组织，最合理的解释至少部分为糖原和相关水分的恢复。总体而言，这些观察表明碳水化合物限制期间FFM或LBM的早期变化可能部分反映非蛋白质成分。
因此，测量时间和标准化至关重要。短期干预可能不成比例地捕获糖原耗竭和液体再分布的急性效应。较长随访可减少初始过渡的影响，但当碳水化合物摄入（因此糖原状态）在组间系统性不同时，比较仍易受影响。在标准化饮食、水合、活动和糖原相关条件下获得的系列测量更可取。计划的碳水化合物重新引入评估可帮助估计明显瘦组织变化中可逆成分，但应独立于持续酮症期间的身体成分进行解释。即使长期研究，当饮食方案随时间变化或缺乏并行的能量和蛋白质匹配对照时，仍难以解释。
随意生酮饮食可产生自发性能量限制。在一项纳入身体活跃成人的系统综述中，从身体成分变化估计的能量平衡在生酮组平均约为-339 kcal/天，而对照组为+5 kcal/天。食欲反应、饮食限制性、食物选择和伴随的蛋白质摄入差异均可能有所贡献。因此，随意比较评估整个生酮饮食策略，但不能将碳水化合物限制或酮症效应与能量和蛋白质摄入效应分离。
如补充材料中详述，FFM/LBM、DXA衍生LST和解剖学骨骼肌不可互换，力量和身体表现代表独立结局。FFM的小饮食间差异的临床意义不能仅从质量推断。在Wang等人的荟萃分析中，生酮饮食与FFM相对对照饮食小幅额外减少相关，而报告为肌肉量的结局和深蹲及卧推力量测量无显著差异。然而，肌肉量估计仅基于四项研究和106名参与者。这种小均数差异的功能意义未知。尚无试验确立将FFM变化与生酮饮食期间残疾、跌倒或独立性丧失联系起来的表型特异性阈值。
肌肉力量和身体表现与临床结局的相关性强于单纯肌肉量。这一区分反映在欧洲老年人肌少症工作组2（EWGSOP2）共识中，该共识使用低肌肉力量识别可能的肌少症，低肌肉量或质量确认诊断，差身体表现指示严重程度。与此区分一致，非生酮减重干预的证据表明绝对力量可下降，而相对力量和身体表现改善，上肢和下肢力量可能不同步变化。给定FFM变化的临床意义取决于基线表型和功能。在年轻严重肥胖且力量和表现保留的成人中，显著减重期间的小FFM减少本身不能确立临床意义的骨骼肌损失。在低力量或肌少症风险的老年人中，相同绝对变化可能值得更密切评估，因为功能储备可能已有限。在肠促胰素类治疗期间，可用荟萃分析量化瘦区室变化，但未确立相应的力量或身体表现损害；生酮饮食或外源性酮体也未在临床上被证明可预防此类损害。这些区分支持将FFM变化与力量和身体表现的纵向测量结合解释，而非单独应用绝对或比例FFM阈值。
瘦区室的减少也应在减重正常生理学背景下解释。饮食干预、肠促胰素类药物治疗和减重手术均产生一定FFM减少，尽管幅度和组成不同。跨治疗荟萃分析产生不同的比例FFM或瘦体重损失估计，因为资格标准、达到的减重、干预组成、运动暴露、持续时间和测量方法不同。此外，脂肪组织并非仅由甘油三酯组成：它包含水、蛋白质、矿物质、结构脂质、糖原和其他无脂肪成分。因此，脂肪组织损失必然对测得的FFM减少贡献一定质量。
总体而言，当前证据无法确定酮体的分子作用是否转化为减重期间临床意义的、酮症特异性的骨骼肌保留。研究人员未识别出任何长期试验在匹配能量和蛋白质摄入、记录达到的酮血症、预先指定MRI或CT衍生骨骼肌及力量和身体表现的同时比较生酮和非生酮减重饮食。观察到的临床信号反映能量亏空、蛋白质摄入、运动、人群表型、饮食方案、干预持续时间和测量条件的综合效应。因此，分子发现为更好控制的临床试验提供了理由，而非肌肉保留获益的证据。
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蛋白质摄入、运动和保护瘦体重的实用策略
在所有减重干预中，充足的个体化蛋白质摄入和抗阻运动是限制瘦组织损失最有证据支持的可用策略，抗阻运动还支持力量，无论使用何种饮食模式。在更广泛的减重文献中，约1.2-1.6 g/kg/天的蛋白质摄入，最好分布在各餐中，与较低摄入相比与更大饱腹感和更好瘦体重保留相关，但肥胖中的最佳目标和体重分母仍不确定。目标应根据年龄、肥胖程度、能量限制严重程度、肾功能、合并症和训练负荷个体化。蛋白质不能假定完全抵消严重能量亏空的效应。
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