《International Journal of Molecular Sciences》：Integrative Approaches to Atopic Dermatitis: Exploring Biomarkers, Current Therapies, and the Potential Role of Osteopathic Manipulative Medicine
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特应性皮炎是一种慢性、反复发作且缓解与加重交替的疾病，影响约10%的人口。它是一种涉及免疫失调、基因突变和环境因素的多因素疾病，这些因素最终破坏皮肤屏障修复，引起瘙痒性皮损。鉴于特应性皮炎显著的异质性以及多种免疫和临床内型的存在，单一治疗策略不太可能普遍有效。
特应性皮炎是一种慢性、反复发作且缓解与加重交替的疾病，影响约10%的人口。它是一种涉及免疫失调、基因突变和环境因素的多因素疾病，这些因素最终破坏皮肤屏障修复，引起瘙痒性皮损。鉴于特应性皮炎显著的异质性以及多种免疫和临床内型的存在，单一治疗策略不太可能普遍有效。相反，日益增多的不同生物标志物为实现真正的精准医学提供了途径，能够实现更准确的内型分类、预测治疗反应以及制定个体化治疗方案。在此背景下，正在进行的研究越来越侧重于个体化的、基于生物标志物的策略，以及对辅助方法的评估，这些方法可与标准疗法整合以优化长期疾病控制。考虑到全身性炎症和屏障功能障碍在特应性皮炎中的核心作用，骨病手法医学对循环、淋巴引流和自主神经调节的机制性关注为其与传统疗法并行使用提供了另一种生物学治疗方法。本简明综述探讨了特应性皮炎的发病机制、现有疗法及其局限性，以及生物标志物在完善诊断、预后和治疗决策中不断扩大的作用。它还探讨了将骨病手法医学作为一种生物学上合理的辅助手段整合到个体化的、内型感知的治疗策略中的潜在可能性，同时强调了当前缺乏经验证据以及进行严格的机制和临床研究的必要性。
1. 引言
特应性皮炎是最常见的湿疹形式，是一种慢性炎症性皮肤病，在美国估计影响12.7%的儿童和7.6%的成人，相当于约920万儿童和1980万成人；自2021年以来，儿童患病率显著上升。它最常在幼儿期开始，多达60%的病例在出生后第一年内出现，约85%在五岁前出现，这与皮肤屏障和免疫系统发育的关键时期相吻合。其特征为持续性免疫介导的炎症，需要多种因人而异的系统性治疗。相关症状包括红斑、水肿、瘙痒、干燥症以及伴有水疱、结痂和红斑皮肤的发疹性皮损，最常影响身体的屈侧表面。其他体征包括苔藓样变，严重时受累区域会出现渗出和结痂。这些症状从轻度到重度不等，因患者而异，有些人经历慢性瘙痒和睡眠障碍。特应性皮炎的发病机制是多因素的，源于表皮屏障破坏、免疫失调、皮肤微生物组改变以及环境暴露之间的相互作用。导致屏障失败的遗传因素以丝聚蛋白为代表，其功能丧失突变与受损的上皮屏障和升高的免疫球蛋白E相关。另一个屏障基因SPINK5编码丝氨酸蛋白酶抑制剂LEKTI，它抑制控制脱屑的表皮激肽释放酶级联反应；完全功能丧失会导致Netherton综合征，这是一种严重的屏障衰竭的单基因疾病，其中特应性是近乎普遍的伴随表现；常见的SPINK5编码变异与特应性皮炎易感性有关。特应性皮炎常与其他特应性疾病共存，严重程度从轻度到重度不等，通常需要终身症状管理。虽然血清免疫球蛋白E在特应性皮炎中经常升高，但在实践中并不常规用作诊断或严重程度标志物，因为其水平与疾病活动性的相关性不一致，并且在内在亚型患者中保持正常，后者约占病例的20%。尽管如此，免疫球蛋白E状态作为表型分类的基础仍然具有临床意义。特应性皮炎可根据免疫球蛋白E水平分为两种亚型：外源性和内源性。外源性特应性皮炎约占80%的病例，而内源性特应性皮炎代表剩余的20%。尽管两种亚型都表现出Th2驱动的炎症，但内源性特应性皮炎与Th1和Th17激活的相关性更强，血液中产生IFN-γ的细胞增加。相比之下，外源性特应性皮炎的特征在于皮肤屏障破坏、经皮水分丢失增加以及丝聚蛋白基因突变，所有这些都增加了湿疹和食物过敏的风险。大多数特应性皮炎患者表现出Th2主导的免疫反应，其特征在于分泌细胞因子IL-4、IL-13和IL-31。这些细胞因子通过下调丝聚蛋白表达和增加免疫球蛋白E产生来损害皮肤屏障功能，从而促进过敏性致敏。Th2内型与嗜酸性粒细胞增多和瘙痒增加相关，升高的IL-13产生导致皮肤屏障功能障碍和炎症。为了对抗这一点，诸如度普利尤单抗之类的治疗药物通过阻止IL-13与其受体结合来靶向这一通路。在特应性皮炎的更慢性阶段，非Th2细胞因子如IL-17、IL-22和TNF-α变得越来越重要。IL-22通过增加角质形成细胞增殖来促进可逆的表皮增生并改变皮肤微生物群，使其成为调节慢性特应性皮炎皮肤变化的有吸引力的治疗靶点。在特应性皮炎患者中，皮肤微生物群常因金黄色葡萄球菌的定植而受到干扰。金黄色葡萄球菌可以通过直接影响角质形成细胞的毒力因子和细胞内信号通路进一步促进皮肤炎症。α-毒素在角质形成细胞的质膜内形成孔道，破坏单价离子稳态，导致ATP耗竭、线粒体功能受损和细胞损伤。此外，PSM-α肽可诱导角质形成细胞损伤并释放警报素如IL-1α和IL-36α。这些通过IL-1R和IL-36R/MyD88通路的信号促进IL-17介导的皮肤炎症。此外，金黄色葡萄球菌激活人角质形成细胞中TLR2依赖的NF-κB信号传导，导致促炎介质IL-8、COX-2和iNOS的表达增加。同样，表皮生长因子受体信号传导也参与角质形成细胞对金黄色葡萄球菌的反应。表皮生长因子受体阻断可减少金黄色葡萄球菌诱导的IL-1α和IL-1β表达和分泌，以及胱天蛋白酶-1和凋亡相关斑点样蛋白等炎性体成分，从而减少下游细胞因子的释放。总之，这些机制证明了金黄色葡萄球菌如何直接与角质形成细胞相互作用以增加与特应性皮炎相关的炎症信号传导。在儿科患者中，皮肤屏障在早期发育期间特别脆弱，因为关键结构蛋白如丝聚蛋白仍在成熟，使得婴幼儿特别容易受金黄色葡萄球菌定植和随后的屏障破坏的影响。特应性皮炎中的金黄色葡萄球菌定植加剧了胸腺基质淋巴细胞生成素和Th2/Th17型炎症。金黄色葡萄球菌定植的拟议风险因素包括对角质形成细胞的细菌粘附增加、抗菌肽减少、丝聚蛋白及其降解产物减少、Th2细胞因子升高、微生物失调和脂质组成改变。特应性皮炎的另一个显著特征是复杂的瘙痒感觉体验，由专门的神经回路和不同的分子途径介导。虽然瘙痒具有提醒身体注意刺激物或病原体的生物学目的，但当它变成慢性时，会严重降低生活质量。研究人员已将瘙痒确定为瘙痒特异性神经元、免疫细胞和炎症介质之间复杂相互作用的结果。由Th2淋巴细胞产生的IL-31是一种关键的致痒细胞因子。它也表达于背根神经节中表达TRPV1的NP3感觉神经元，以及角质形成细胞、先天免疫细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞和外周皮肤神经纤维中。IL-31与其受体复合物结合并激活JAK1/JAK2，导致STAT1、STAT3和STAT5磷酸化。由于其受体广泛表达，IL-31可以作用于神经系统、免疫细胞、上皮表面和基质细胞，广泛导致瘙痒和炎症。由于这种异质性和患者间症状差异，确定有效的治疗方法仍然具有挑战性。目前的治疗方法，包括皮质类固醇、免疫调节剂、生物注射剂、局部钙调神经磷酸酶抑制剂、光疗、润肤剂和抗生素，主要作用是控制症状，并且常常无法针对那些交感神经皮肤张力高而在压力下引发慢性瘙痒的个体的具体根本原因。此外，有多种靶向生物制剂可用于特应性皮炎，然而，它们不能在相当一部分患者子集中有意义地治疗特应性皮炎的症状。此外，生物制剂价格昂贵，停药后复发很常见。这种临床和免疫学异质性激发了人们对生物标志物驱动的个性化治疗策略以及解决特应性皮炎复杂免疫病理生理学的补充方式的兴趣。最近的研究表明，使用补充整合医学，包括中药和针灸，可以改善皮肤病变、睡眠不足和瘙痒的临床疗效。因此，使用骨病手法医学作为一种整体的、基于结构功能的方法来影响自主神经调节、淋巴循环和全身性炎症，可能是管理特应性皮炎中慢性应激激活的瘙痒反应的另一条途径。这篇综合综述综合了目前对特应性皮炎发病机制、生物标志物和靶向治疗的理解，并提出了一个机制上合理的框架，在该框架中，骨病手法医学可以作为解决细胞因子阻断未能完全靶向的神经免疫和淋巴因素的辅助策略。
2. 特应性皮炎的发病机制
2.1 屏障功能障碍
表皮是对抗病原体、过敏原和刺激物的第一道防线。这种保护性屏障由富含神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸的富含脂质的层状膜组成。其任何分子成分（包括蛋白质和脂质）的破坏都可能损害屏障。当此屏障功能失常时，皮肤更容易被致病微生物定植。特应性皮炎患者的微生物多样性显著降低，金黄色葡萄球菌和糠秕马拉色菌等菌株过度繁殖。这些菌株触发免疫反应，导致疾病的慢性性质。人类皮肤微生物群天然存在于酸性环境中，营养有限。虽然与肠道的营养丰富环境明显不同，但皮肤微生物组在免疫调节和防止病原微生物定植方面起着同样重要的作用。皮肤微生物群的组成受年龄、解剖部位和环境条件等因素的影响。特应性皮炎个体经历皮肤微生物群平衡的显著破坏，通常以特定细菌菌株的过度生长为特征。金黄色葡萄球菌在特应性皮炎中的发病机制是通过抑制有益细菌如表皮葡萄球菌和棒状杆菌的生长来实现的。这种失调导致皮肤屏障功能障碍、炎症反应增强以及复发性皮肤感染的风险增加。这种由金黄色葡萄球菌驱动的微生物失衡涉及毒力因子，如α毒素和γ毒素，它们降解共生细菌分泌的抗菌肽，从而削弱皮肤的先天防御。此外，金黄色葡萄球菌的过度生长减少了维持皮肤稳态至关重要的有益细菌。此外，由Th2和Th17通路主导的免疫反应进一步损害抗菌肽的产生，恶化皮肤失调，并使金黄色葡萄球菌继续在特应性皮炎皮损中定植。这个持续的循环导致了特应性皮炎的特征性特征，包括炎症和受损的皮肤屏障。特应性皮炎中的皮肤屏障也受到胸腺基质淋巴细胞生成素的影响，这是一种与特应性皮炎屏障破坏正相关的免疫调节剂。胸腺基质淋巴细胞生成素由角质形成细胞分泌，随后与树突状细胞、T细胞和肥大细胞相互作用，促进特应性皮炎发病机制中的Th2介导的免疫反应。胸腺基质淋巴细胞生成素在皮肤、肠道、胸腺、肺和扁桃体中表达，并由上皮细胞和基质细胞、树突状细胞和肥大细胞产生，但在造血细胞或内皮细胞中很少检测到。活化的皮肤细胞释放来自角质形成细胞的胸腺基质淋巴细胞生成素、IL-25和IL-33，通过2型先天淋巴细胞促进Th2反应。在暴露于促炎细胞因子和TLR配体后，人气道上皮细胞中胸腺基质淋巴细胞生成素基因表达上调。成人和儿童特应性皮炎患者的血清胸腺基质淋巴细胞生成素水平均显著高于健康个体，并且胸腺基质淋巴细胞生成素基因多态性与特应性皮炎发生和发展的风险增加相关。如前所述，丰富的角质形成细胞是胸腺基质淋巴细胞生成素的主要来源，因此在促进特应性皮炎中发挥直接作用。早期识别生物标志物如升高的TARC/CCL17和改变的角质层脂质组成可能允许更早的干预，可能在显著的屏障和免疫失调建立之前改变疾病轨迹。由于胸腺基质淋巴细胞生成素通过Th2介导的通路驱动瘙痒，它代表了旨在预防特应性皮炎进展的有前景的治疗靶点。
2.2 免疫系统激活
皮肤中的抗原呈递细胞表达称为Toll样受体的先天免疫受体。这些Toll样受体的激活可能由于组织损伤或微生物的存在而发生，导致炎症性Th2细胞的刺激。然后这些Th2细胞释放像IL-4和IL-13这样的细胞因子，进一步促进炎症。虽然这些因素中的任何一个单独都可以导致过敏性湿疹的发展，但该疾病通常是多种促成因素组合的结果。此外，免疫球蛋白E自身反应性已被确定为特应性皮炎中的一个关键免疫致病因素，以主要从上皮互补DNA表达文库中鉴定的细胞内人蛋白为靶标的免疫球蛋白E自身抗原是其主要的攻击目标。在特应性皮炎中，像Hom s1-5和DSF70这样的自身抗原随着免疫球蛋白E水平升高而被释放。这些自身抗原触发机械反应如搔抓，涉及肥大细胞、嗜碱性粒细胞、T细胞和免疫球蛋白E。该通路通过成功治疗特应性皮炎后免疫球蛋白E自身过敏原水平下降得到证实。因此，最初由环境过敏原触发的免疫反应可能由内源性人抗原维持。
2.3 微生物组破坏
作为身体的最外层，皮肤是对抗外部病原体和环境压力的第一道屏障。同时，它是多样化的细菌、真菌、病毒和微型真核生物群落的家园，统称为皮肤微生物组，其中大多数以共生生物的形式存在。皮肤为微生物群落提供支持性栖息地，在提供必需营养素的同时促进竞争和合作。这种皮肤微生物组防御通过产生抗菌肽和其他直接抑制病原体或调节其毒力的因子来实现。已经证明，在特应性皮炎中，皮肤微生物群显著失调，表面微生物群落的组成和丰度发生改变，伴随着异常的宿主免疫反应和对继发感染的易感性增加。微生物群，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，直接调节角质形成细胞分化和功能，从而塑造适应性免疫反应。主要由角质形成细胞产生的内源性抗菌肽通过直接抑制病原微生物的定植和感染发挥关键作用。此外，通过皮肤微生物种群间的抑制性和协同性相互作用，维持着微生物物种和丰度的动态平衡。因此，皮肤-微生物轴对于在整个生命周期中维持皮肤稳态至关重要。然而，这种关系是精细平衡的，干扰可能导致失调并促进皮肤疾病的发展。金黄色葡萄球菌不仅通过过度生长，还通过一个自我强化的循环来发挥作用。α-毒素对角质形成细胞有直接细胞毒性，这种效应在先前暴露于Th2细胞因子的细胞中被放大，并以与疾病严重程度成比例的方式诱导特应性皮炎样炎症和屏障破坏，而PSMα肽则刺激角质形成细胞释放促炎细胞因子。这种角质形成细胞损伤驱动警报素IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素的释放，促进ILC2积累并放大2型炎症。同时，葡萄球菌蛋白酶V8切割感觉神经元上的PAR1以直接诱发瘙痒，独立于炎症，由此产生的搔抓进一步破坏屏障，有利于持续定植，从而闭合了这个循环。
2.4 淋巴系统失衡
淋巴管在维护皮肤健康方面发挥着至关重要的作用，包括限制炎症、控制感染、影响皮肤癌相关过程和帮助减缓皮肤老化。尽管潜在的机制复杂且尚未完全阐明，但现有证据表明，由多种细胞因子调节的完整皮肤淋巴系统有助于解决炎症、减少淋巴水肿和预防淋巴淤滞。肥胖是特应性皮炎和银屑病的显著风险因素，部分原因是这些疾病损害淋巴功能，促进淋巴管渗漏、淋巴流量减少和淋巴淤滞，从而维持皮肤炎症并增加疾病严重程度。早期的研究表明，小鼠的肥胖与功能失调的淋巴管有关，包括毛细血管淋巴管的渗漏增加和集合淋巴管的收缩活性降低。这些小鼠在应对炎症性皮肤挑战时也表现出加重的皮炎，具有更大的峰值炎症和更慢的炎症反应消退。先前的研显示，VEGFR-3阻断和受损的淋巴管生成显著恶化急性和慢性炎症，包括在肺部和皮肤模型中由DNFB诱导的慢性超敏反应。这些发现表明，旨在增强淋巴功能的疗法可以为治疗炎症性皮肤病提供一种新方法。
2.5 感觉神经元-免疫串扰
新出现的证据表明，以周围神经元敏化、表皮屏障受损和中枢瘙痒处理改变为特征的神经免疫轴破坏，在疾病的发生、持续和临床变异性中起着关键作用。驱动特应性皮炎的神经免疫机制涉及细胞因子如IL-31、IL-4/IL-13、胸腺基质淋巴细胞生成素和IL-33，以及神经肽包括P物质、降钙素基因相关肽和血管活性肠肽，它们共同在皮肤和中枢神经系统层面建立了自我强化的瘙痒-搔抓和炎症循环。免疫来源的介质，包括IL-31和其他2型细胞因子，可以直接激活或敏化瘙痒特异性神经元，降低它们的激活阈值并驱动慢性瘙痒。这些双向的神经免疫相互作用维持了一个瘙痒-搔抓-炎症循环，加剧了屏障损伤并促进了慢性疾病。与此同时，心理社会压力现在被认为是连接中枢神经系统与皮肤免疫失调的主要加重因素。IL-31主要由活化的Th2细胞产生，并与感觉神经元上的IL-31RA/OSMR复合物结合。这种结合激活JAK/STAT信号通路，增强神经元兴奋性并上调瘙痒相关基因。临床研究支持这一机制：在特应性皮炎患者中，升高的IL-31水平与瘙痒严重程度强烈相关，并且瘙痒性皮肤显示出比非瘙痒区域更高的IL-31表达。增加的IL-31还促进背根神经节神经元释放脑钠肽，进而刺激角质形成细胞产生额外的细胞因子，从而放大皮肤炎症。通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，压力会改变皮质醇和儿茶酚胺等神经内分泌介质，扰乱脑-皮肤稳态，增强肥大细胞活化和细胞因子释放，从而加剧特应性皮炎中的瘙痒、炎症和急性发作。这种神经免疫学框架有助于解释特应性皮炎严重程度、睡眠障碍、焦虑、抑郁和生活质量受损之间的强关联。总之，屏障功能受损、异常免疫激活、微生物组破坏、淋巴系统失衡和神经免疫应激反应相互作用，延续炎症和瘙痒，驱动特应性皮炎皮肤病变的发生和恶化。
3. 特应性皮炎中的生物标志物
3.1 诊断性生物标志物
生物标志物是一种可测量的特征，指示正常的生物学过程、疾病过程或对暴露或治疗的反应。生物标志物可用于识别有风险的个体（筛查）、确认活动性疾病（诊断）、预测复发或进展（预后）、识别最有可能从某种疗法中获益的患者（预测性）以及监测治疗效果、疾病严重程度、药物反应和副作用（药效学）。它们可能来源于基因组学、转录组学、蛋白质组学或形态学，并可在血液、唾液、尿液或组织样本中测量。生物标志物越来越被认为是表征特应性皮炎异质性的基本工具，大多数专家认为特应性皮炎包含多种表型和内型。这种异质性在患者群体中表现为表皮屏障功能障碍、免疫激活、遗传易感性和炎症信号传导的差异。因此，目前没有单一的生物标志物能够完全捕捉特应性皮炎的生物学复杂性，分子标志物的组合可能提供对该疾病的更全面描述。国际湿疹理事会的调查显示，临床医生已经在使用诸如免疫球蛋白E和嗜酸性粒细胞等标志物，并且对丝聚蛋白、乳酸脱氢酶和CCL17/TARC的兴趣日益增长，以支持诊断、监测依从性和预测治疗反应。然而，免疫球蛋白E和嗜酸性粒细胞增多并非特应性皮炎特有，并且在不同患者间可能存在差异，限制了它们作为独立诊断生物标志物的使用。几种生物标志物，包括NOS2和CCL27/CTACK，有助于区分特应性皮炎和银屑病，而角质层脂质的改变、升高的CCL17/TARC、低血管内皮生长因子和高免疫球蛋白E水平与疾病的发生或持续存在相关。
3.2 严重程度的生物标志物
最近使用预测模型的研究已将儿童和成人特应性皮炎分类为不同的炎症内型，标志物如PARC/CCL18、apelin、TNF-β、MCP-3、IL-13和IL-5与严重程度和慢性化相关。这些发现表明，具有相似临床疾病严重程度的患者可能具有不同的潜在炎症特征。分子生物标志物可以通过提供关于疾病生物学活性的额外信息来补充诸如EASI和SCORAD等临床严重程度指标。总的来说，这些发现支持使用生物标志物来完善诊断、对患者进行分层，并指导特应性皮炎中个性化的靶向治疗。生物标志物是推进特应性皮炎精准医学的关键工具，为预防提供信息，并在严格的监管标准下指导新疗法的开发。诸如诱导型一氧化氮合酶和趋化因子CCL27（CTACK）等标志物可靠地区分特应性皮炎与银屑病，提高了诊断准确性和管理水平，尤其是在银屑病样皮炎中。全身性炎症的标志物和过敏的标志物正在特应性皮炎中进行研究。由于特应性皮炎主要由Th2和Th22反应驱动，相关的细胞因子和趋化因子已被作为候选生物标志物进行研究。IL-13和IL-22是发病机制的关键贡献者，而趋化因子如CCL17（TARC）、CCL26（eotaxin-3）、CCL27（CTACK）、CCL18和CCL22（MDC）与疾病严重程度相关，可作为疾病活动和进展的标志物。
3.3 预测性生物标志物
预防性和预后性生物标志物在管理特应性皮炎中发挥着核心作用，因为它们对于理解在其复杂性以及影响特定患者亚组的独特方式背景下的疾病轨迹至关重要。预后性和预测性生物标志物提供相关但不同的信息。预后生物标志物可以估计疾病发展或持续存在的可能性，而预测性生物标志物可以识别更有可能对特定治疗干预产生反应的患者。因此，由于特应性皮炎可以以不同的严重程度表现并持续终生，生物标志物对于预测疾病进展至关重要，并可能作为治疗的潜在靶点。特应性皮炎发展的预后生物标志物包括改变的角质层脂质组成以及皮肤胶带剥离样本和脐带血中升高的胸腺和活化调节趋化因子/趋化因子C-C基序配体17水平。最近的证据突出了几个与特应性皮炎疾病持续和全身性参与相关的生物标志物。低血清血管内皮生长因子水平与7岁儿童的持续性疾病相关，而成人中升高的血清免疫球蛋白E水平与10年后的持续性湿疹相关。Periostin，一种由Th2细胞因子IL-4和IL-13（特应性皮炎免疫反应的标志）上调的细胞外基质蛋白，已成为另一个关键标志物。与IL-13和二肽基肽酶-4一起，periostin可用于评估特应性皮炎中皮肤炎症的全身影响，值得注意的是，许多湿疹面积和严重程度指数评分相对较低的患者仍然表现出这些生物标志物的升高。在选择疗法时识别这些预测因素和生物标志物将支持更量身定制、个性化的护理，并最终为特应性皮炎患者带来更好的结果。特应性皮炎中的内型谱因年龄和祖先而有显著差异，这给上述生物标志物特征增加了又一层异质性。儿科疾病表现出相对较少的Th1激活，屏障功能障碍主要由表皮脂质代谢缺陷驱动，而成人疾病则涉及Th22、Th17和Th1轴，并伴有特征性减弱的表皮屏障。欧裔美国患者表现出更大的差异性Th2/Th22激活，Th1/Th17表达较低，以及丝聚蛋白和兜甲蛋白的抑制，而亚洲患者表现出突出的Th22/Th17极性，并且尽管存在明显的屏障损伤，但丝聚蛋白和兜甲蛋白表达相对保存。这些区别对生物标志物的解读具有实际意义，因为主要在一个人群中验证的标志物在其他人群中可能表现不佳。
3.4 屏障生物标志物
角质层是表皮的最外层，是特应性皮炎中屏障功能障碍的核心部位。角质层主要由三类脂质组成：神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸，以及少量游离鞘氨醇碱基、硫酸胆固醇和胆固醇酯。在其关键的屏障决定因素中，角质层pH值和角质层神经酰胺引起了特别的兴趣。升高的角质层pH值会增加丝氨酸蛋白酶活性，干扰正常的脂质代谢，并促进微生物组失衡，从而加剧屏障损伤和炎症。升高的角质层pH值降低了酸依赖性脂质加工酶β-葡萄糖脑苷脂酶和酸性鞘磷脂酶的活性，这些酶在酸性条件下具有最佳活性。β-葡萄糖脑苷脂酶水解葡萄糖神经酰胺以生成神经酰胺，而酸性鞘磷脂酶水解鞘磷脂以产生神经酰胺。这些神经酰胺对于维持表皮通透性屏障的细胞外脂质层的组织和形成是必需的。随着角质层pH值的升高，这些酶活性的降低和降解减少了神经酰胺的生成，导致层状膜组织的破坏，导致表皮通透性增加和屏障功能受损。同时，角质层神经酰胺的数量和质量变化进一步削弱了屏障完整性。由于神经酰胺是负责限制水分流失的细胞外脂质基质的主要成分，其数量和组成的变化可能导致特应性皮炎中通透性增加和屏障功能受损。越来越多的证据支持角质层pH值和神经酰胺既是疾病进展的生物标志物，也是恢复屏障疗法的靶点。升高的角质层pH值现在被认为与特应性皮炎发病机制密切相关，也可能有助于特应性进程。实验数据表明，将角质层酸化与PAR2抑制相结合可以显著减轻半抗原诱导的特应性皮炎样皮炎，表明增加的角质层pH值不仅参与疾病的发生和发展，还参与下游的特应性合并症。因为无论原因如何，只要通透性屏障受损，角质层pH值就会升高，所以温和的皮肤护理和早期控制炎症，旨在防止角质层pH值进一步升高，对于降低特应性皮炎发展、急性发作和沿特应性进程进展的风险至关重要。另一个屏障生物标志物，经皮水分丢失，反映了被动的水分穿过角质层的运动，并在皮肤屏障受损时升高。它在皮肤病学研究中被广泛用作屏障功能的标准测量方法，并且也被研究作为预测婴儿早期特应性皮炎发生的生物标志物。然而，关于经皮水分丢失在这种情况下预测价值的发现并不一致。当与屏障功能的其他测量方法（包括角质层pH值、神经酰胺组成和丝聚蛋白相关异常）一起解读时，经皮水分丢失可能提供更多信息，而不是作为一个孤立的生物标志物。这些生物标志物显示出检测特应性皮炎中皮肤屏障改变的巨大潜力，并有望用于识别疾病内型、监测治疗反应、预测疾病发生和支持诊断决策。
4. 当前治疗方法
特应性皮炎的治疗通常侧重于减轻炎症、恢复皮肤屏障和控制瘙痒。表征不同内型的独特生物标志物图谱对于选择分子靶向疗法和优化个体化治疗特别相关，因为这些内型可能对特定干预措施表现出不同的反应。因此，当前疗法可以按照机制特异性谱系排列：局部皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制T细胞活化和下游细胞因子释放而广泛作用于2型和屏障内型，而不加以区分；而生物制剂和小分子抑制剂则针对通过上述生物标志物图谱确定的定义节点——IL-4Rα、IL-13、IL-31和JAK-STAT信号传导。这种从广泛免疫抑制到内型导向阻断的进展构成了下文讨论的疗法的框架。
4.1 局部皮质类固醇
局部皮质类固醇是目前急性发作的一线疗法，通过抑制免疫活性有效减轻炎症和瘙痒。它们也可以作为一种经济高效的治疗方法，在一项荟萃分析研究中，强效局部皮质类固醇如氟轻松醋酸酯已被证明在改善临床症状方面非常有效。当应用于皮肤时，皮质类固醇扩散通过细胞膜，与细胞内糖皮质激素受体结合，并调节基因转录，下调促炎细胞因子并上调抗炎介质如脂皮质素-1。这个级联反应通过阻断花生四烯酸通路来抑制前列腺素和白三烯的合成，稳定肥大细胞和内皮细胞膜，减少组胺释放，并限制T细胞迁移，从而抑制特应性皮炎特征性的免疫过度活跃。总之，这些作用能快速减轻炎症、瘙痒和红斑，同时促进皮肤屏障的恢复。局部皮质类固醇是有益的；然而，误用很常见。在一项研究中，发现特应性皮炎患者对局部皮质类固醇指南的依从性显著不足，92%的患者未经医生指导就修改了治疗方案，导致皮肤萎缩、屏障功能障碍、类固醇诱发的痤疮和全身吸收增加的风险。长期不恰当地使用强效局部皮质类固醇也与局部皮质类固醇戒断相关，停药后会出现烧灼感和刺痛感以及融合性红斑。两项系统评价承认这是局部皮质类固醇误用的一种独特不良反应，尽管基础证据质量很低，并且正式的诊断标准直到最近才被提出。另外，由于体重比较高的体表面积，儿童吸收的药物比例更高，引发了对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制和生长迟缓的担忧；然而，在实践中，一项系统评价发现轻中度效力的局部皮质类固醇与生长异常之间没有关联；因为严重的湿疹本身会独立地损害生长，所以任何观察到的损伤都难以归因于治疗。
4.2 局部钙调神经磷酸酶抑制剂
局部钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司和吡美莫司作为类固醇节省剂，适用于面部等敏感区域。然而，由于潜在的癌症风险增加，这些药物带有FDA黑框警告，需要进行长期安全性监测。局部钙调神经磷酸酶抑制剂抑制钙调神经磷酸酶，从而阻断皮肤中T细胞的活化和细胞因子释放。因为它们不像类固醇那样起作用，所以避免了某些典型的类固醇副作用。它们特别有益于敏感区域，如面部、眼睑以及其他类固醇使用常令人担忧且在特定患者群体中禁忌的区域。一些副作用包括在使用的最初几天内可能出现的烧灼感；然而，这通常会随着皮肤屏障的愈合而消失。
4.3 光疗
当局部疗法效果不佳时，光疗通常被保留作为中度至重度特应性皮炎的二级治疗。NB-UVB和UVA1诱导皮肤中活化T细胞的凋亡，从而减少朗格汉斯细胞和其他抗原呈递细胞的数量。光疗通过抑制促炎细胞因子并增加IL-10来改变细胞因子环境，从而抑制特应性皮炎中Th2/Th22驱动的炎症。窄谱UVB因其良好的疗效、耐受性和有利的安全性而成为特应性皮炎的首选。它抑制Th2/Th22/Th1通路，使表皮增生正常化，并改善屏障蛋白表达。光疗面临后勤和经济方面的障碍，包括需要频繁的门诊治疗以及在保险未覆盖的情况下可能较高的成本。除此之外，对于既往有皮肤癌诊断史、有强烈黑色素瘤家族史或有光敏性疾病的患者，光疗是禁忌的。
4.4 生物制剂和靶向免疫调节疗法
对特应性皮炎中2型免疫失调理解的进步推动了生物制剂和靶向免疫调节疗法的发展。这些药物选择性地破坏IL-4、IL-13、IL-31和JAK-STAT通路的关键组分，从而减轻炎症、瘙痒和屏障功能障碍。多种生物制剂和JAK抑制剂获批用于中度至重度特应性皮炎，反映了向基于精准治疗的明确转变。度普利尤单抗是首个获批用于特应性皮炎的生物制剂，是一种全人源单克隆抗体，可与IL-4受体α结合，从而阻断下游IL-4和IL-13信号传导，这是特应性皮炎中2型炎症的两个关键驱动因素。临床试验表明，度普利尤单抗能显著改善SCORAD和EASI等疾病严重程度评分，其与局部疗法联合使用可进一步增强治疗反应。度普利尤单抗对于同时患有哮喘或慢性鼻窦疾病等合并症的特应性皮炎患者尤其有益。另一种生物制剂lebrikizumab是一种靶向IL-13的单克隆抗体，可阻断其与IL-13Rα1和IL-4Rα的相互作用，从而阻断下游IL-13信号传导。在中度至重度症状患者的随机对照试验中，与安慰剂相比，lebrikizumab产生了EASI评分的显著降低。报告的不良事件通常为轻度至中度，包括鼻咽炎、头痛、注射部位反应、上呼吸道感染和结膜炎。II期和III期研究正在进行中，以进一步评估lebrikizumab治疗特应性皮炎的效果。中度至重度特应性皮炎的另一个选择是tralokinumab。这种单克隆抗体通过阻断IL-13Ra1和IL-13Ra2来抑制IL-13。Tralokinumab于2021年获得FDA批准用于特应性皮炎，该药物的批准得到了三项随机、双盲、安慰剂对照III期试验的支持，这些试验在所有试验中都显示出一致的、高于安慰剂的反应率。最常见的不良反应包括注射部位反应、结膜炎和上呼吸道感染。另一种生物制剂nemolizumab，与局部皮质类固醇或局部钙调神经磷酸酶抑制剂联用，在患有中度至重度特应性皮炎的成人和青少年中显示出疗效，在炎症和瘙痒方面产生了统计学和临床上显著的减轻。如果获批，nemolizumab可能代表对当前治疗选择的一个有价值的补充。它通过靶向IL-31RA起作用，从而阻断参与皮肤炎症和瘙痒的IL-31信号传导。通过干扰这种神经免疫瘙痒通路，nemolizumab有助于减轻瘙痒强度。在III期ARCADIA 1和ARCADIA 2试验中，接受nemolizumab加局部皮质类固醇治疗的特应性皮炎患者在症状、瘙痒和睡眠障碍方面显示出比接受安慰剂加皮质类固醇的患者更大的改善。对于对一线甲氨蝶呤或其他生物制剂反应不足或不耐受的活动性中度至重度特应性皮炎患者，upadacitinib是FDA批准的二级治疗选择。它通过抑制JAK-STAT信号传导起作用，导致特应性皮炎中下游炎症细胞因子信号传导的减少。然而，Upadacitinib不应与其他JAK抑制剂、生物改善病情抗风湿药或其他免疫抑制剂联合使用。在开始此治疗前，应监测患者的结核病筛查、全血细胞计数、肝功能测试，并在开始治疗后约12周进行血脂检查。该药物有几种不良反应；上呼吸道感染、肝酶升高、发烧和咳嗽。最近，在2021年9月，FDA批准了局部ruxolitinib乳膏用于治疗轻度至中度特应性皮炎，标志着美国授权使用的第一种JAK抑制剂乳膏。Ruxolitinib是一种选择性JAK1和JAK2抑制剂，以局部形式获批用于治疗轻度至中度特应性皮炎。通过竞争性结合JAK1和JAK2的ATP位点，它破坏JAK-STAT信号传导，从而减少促炎细胞因子活性。由于JAK2也介导促红细胞生成素和促血小板生成素信号传导，全身暴露可能与贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症等血液学不良事件相关，尽管与口服制剂相比，局部给药这些风险较低。
5. 骨病手法医学作为假设生成的神经免疫干预
骨病手法医学体现了骨病医学的核心哲学，将身体视为一个身、心、灵的统一体。身体拥有自我调节和自我修复机制，通常在骨病手法医学的帮助下，可以重新建立相互连接的机体系统之间的平衡以维持健康。通过徒手技术，骨病手法医学致力于纠正躯体功能障碍、改善运动、增强循环并支持身体的先天愈合能力。骨病手法医学的目标不仅仅是针对症状，而是解决整个人，试图恢复神经、循环、淋巴和肌肉骨骼系统之间的稳态以改善整体健康。一个提出的机制涉及脑-皮肤-自主神经轴，通过该轴，心理压力和交感神经活动的增加可能影响神经免疫信号通路并加剧瘙痒。已在非特应性皮炎人群中探索了骨病手法医学对自主神经活动的潜在影响，为检查类似的生理变化是否与特应性皮炎相关提供了基础。一个可能的假设是，各种骨病手法医学动作可能降低交感神经张力并影响与压力相关的皮质醇和儿茶酚胺信号传导。这些变化反过来可能影响神经源性瘙痒和应激诱导的加重，从而导致未来屏障损伤的可能减少。这条通路可能提供一个间接机制，通过该机制，自主神经调节可以与被认为与特应性皮炎相关的过程相互作用，而不是暗示骨病手法医学对皮肤炎症通路的直接影响。然而，这些关系尚未在特应性皮炎患者中得到直接证明，所提出的通路仍是一个需要机制和临床研究的可检验假设。淋巴骨病手法治疗是一种徒手的、由医生实施的干预措施，骨病医师使用手动技术来解决肌肉骨骼系统及相关结构的躯体功能障碍，目的是影响淋巴循环。这些技术已被证明通过移除机械屏障、调动中心淋巴流动和增加外周回流来影响淋巴引流。虽然在非特应性皮炎实验环境中已有报道淋巴骨病手法治疗影响淋巴流动，但目前没有直接证据表明这些技术改变了特应性皮炎患者的皮肤细胞因子浓度或分子内型。因此，淋巴骨病手法治疗对特应性皮炎炎症过程的任何潜在影响都应被视为假设生成，需要直接研究。一个可能更直接的研究途径是脑-皮肤-自主神经轴，通过该轴，压力和自主神经活动的调节可能影响神经免疫信号传导和瘙痒。诸如肋骨抬起、枕下松解和骶骨摇摆等自主神经平衡技术已被研究其对自主神经系统活动的潜在影响。肋骨抬起影响胸交感链，已被观察到能减少交感神经流出并增加心率变异性，这是副交感神经活动的一个经过验证的标志物。肋骨抬起已被观察到能降低皮肤电导和减慢心率，反映出向副交感神经自主平衡的转变。枕下松解可缓解影响迷走神经的上颈区紧张，与交感神经张力降低相关。与此相伴，骶骨摇摆通过盆腔内脏神经影响副交感神经流出，并能增加放松、改善盆腔循环和增加自主神经平衡。总之，这些发现提出了一个假设，即使用骨病手法医学作为减压和自主神经调节器可以降低交感神经张力，并可能影响与压力相关的皮质醇和儿茶酚胺信号传导。这些变化可能减少神经源性瘙痒和应激诱导的加重，并对搔抓和随后的屏障损伤产生次要影响。在先前的一项随机对照试验中，Ruffini等人检验了骨病手法治疗是否能通过心率变异性评估来显著改变自主神经系统活动。与假治疗和无干预对照组相比，骨病手法医学治疗与副交感神经活动的显著增加相关。此外，交感神经标志物有所减少。尽管这些发现表明骨病手法医学可能影响自主神经生理学，但这些效应并未在特应性皮炎患者中进行评估。因此，它们提供了一个机制基础，用于研究骨病手法医学相关的自主神经调节是否可能影响特应性皮炎中与压力相关的神经免疫通路。重要的是，尚无随机对照试验评估骨病手法治疗在特应性皮炎中的应用。因此，所提出的骨病手法医学在特应性皮炎中的作用应被视为假设生成，而非治疗效果的证据。未来的随机对照试验应将骨病手法治疗方案与适当的对照组进行比较，以评估临床和机制结局。一些临床终点可能包括EASI、SCORAD、经皮水分丢失、瘙痒严重程度、生活质量和细胞因子及趋化因子谱。其他结局如心率变异性、皮肤电导以及皮质醇或儿茶酚胺水平可被视为可检验的结局。因此，所提出的将骨病手法医学相关的压力减轻和自主神经调节与神经免疫信号传导、神经源性瘙痒、搔抓和继发性屏障损伤联系起来的通路代表了一个可检验的生物学假设，而非一个已建立的治疗机制。
6. 讨论
特应性皮炎影响着美国超过3000万人，造成超过50亿美元的巨大经济负担。这既包括直接成本，如处方药、医疗就诊和住院，也包括间接成本，包括生产力损失和生活质量总体下降。特应性皮炎治疗不足或延迟与急诊就诊和住院增加相关，凸显了早期干预和优化疾病管理在减少医疗资源利用方面的重要性。认识到特应性皮炎的经济影响对于提供高质量的治疗和优化患者结局至关重要。鉴于压力水平会影响特应性皮炎个体的症状严重程度，探索补充方法是重要的。一项研究表明，骨病手法医学和压力管理技术对特应性皮炎的治疗有显著影响。骨病医学和皮肤病学共享强调整体方法治疗疾病的基本原则。这种整合促进了患者关系的改善、创新治疗计划的发展、压力管理的增强以及更个性化的护理。特应性皮炎被认为源于皮肤屏障完整性、Th2免疫细胞失调、自主神经失衡和淋巴功能障碍之间复杂的相互作用。屏障功能障碍导致过敏原进入和偏斜的Th2免疫反应以及免疫球蛋白E和嗜酸性粒细胞水平升高。此外，金黄色葡萄球菌过度生长也与特应性皮炎发病机制的加剧有关。同样，自主神经失衡和淋巴引流受损导致神经性瘙痒和细胞因子积聚。尽管在局部、全身和生物疗法方面取得了进展，但特应性皮炎的治疗仍面临若干挑战。该病症被视为高度异质性，在免疫内型、微生物组改变、环境因素甚至心理社会触发因素方面存在众多变异。这种异质性导致了特应性皮炎患者中常见的不一致治疗反应，为长期缓解和治疗带来了许多障碍。尽管生物标志物驱动的疗法改善了许多患者的结局，但持续性瘙痒和反复发作凸显了对额外支持性治疗方法的需求。当前的治疗方法侧重于抑制炎症或阻断特定的细胞因子信号通路。虽然这些策略可能有效，但它们可能无法完全解决特应性皮炎发病机制的根本原因，包括自主神经失衡、淋巴清除受损和应激诱导的神经免疫失调。骨病手法医学提供了一种以患者为中心的方法，与特应性皮炎的多因素性质相一致。骨病手法医学专注于结构与功能之间的关系，以优化自主神经平衡、淋巴循环和整体生理调节，而不是针对孤立的分子通路。骨病手法治疗可能有助于减少炎症的上游驱动因素，并改善炎症消退所需的生理条件。通过使用骨病手法技术来优化自主神经平衡和淋巴清除，骨病手法医学可能提高对现有常规疗法的反应性，并通过疾病严重程度、瘙痒、睡眠质量和整体生活质量的持续改善来帮助特应性皮炎的长期缓解。
7. 结论与未来方向
特应性皮炎是一种复杂的、异质性的疾病，由免疫失调、屏障功能障碍、遗传因素以及环境和心理社会影响驱动，使得单一治愈策略不太可能。生物标志物发现的进步已经开始完善诊断、对内型进行分层并指导靶向治疗，改善了许多患者的结局，但未能完全解决持续性症状如瘙痒、反复发作和长期疾病控制。在此背景下，骨病手法医学通过靶向自主神经平衡、淋巴循环和整体生理调节，为常规护理提供了一种生物学上合理的辅助手段，这些机制直接与全身性炎症和皮肤屏障恢复相互作用。尽管目前骨病手法治疗在特应性皮炎中的证据有限，但其整合到个体化的、基于生物标志物的治疗策略中可能有助于减少炎症的上游驱动因素并增强对现有疗法的反应性，正如新兴的生物标志物数据和靶向疗法所证明的那样，这些数据强调了综合性、内型感知护理的必要性。在这个框架内，骨病手法医学代表了一种生物学上合理的、假设驱动的辅助手段，靶向自主神经平衡、淋巴循环和全身性炎症张力，并且可以在临床环境中明确地进行测试。为了超越概念上的合理性，未来的研究必须优先考虑严格的机制和临床试验，以评估骨病手法医学作为个体化的、基于生物标志物的治疗算法的一部分。未来的研究可以将临床结局包括EASI、SCORAD、瘙痒NRS、睡眠质量和DLQI与特定的分子和生理终点结合起来。屏障功能可以使用经皮水分丢失、角质层pH值、神经酰胺谱以及屏障蛋白如丝聚蛋白、兜甲蛋白和套蛋白的表达进行评估。免疫和炎症终点可以包括IL-4、IL-13、IL-31、胸腺基质淋巴细胞生成素、IL-33、CCL17/TARC和periostin。可以评估神经内分泌和自主神经测量指标，包括心率变异性、皮质醇、儿茶酚胺和交感神经皮肤反应，以检验自主神经调节与神经免疫活性之间可能的关系。将这些分子、屏障和自主神经测量指标与临床结局相关联，将使未来的研究能够确定骨病手法医学是否可能与特应性皮炎相关生物学通路的可测量变化相关，并检验所提出的机制框架。此类研究可以阐明骨病手法医学如何补充常规疗法，增强治疗反应性，并更好地使特应性皮炎的管理与精准医学和整体医学的原则保持一致。
