《International Journal of Molecular Sciences》：Are Basophil Activation Test (BAT) and IgE Levels Useful Tools in Confirming Penicillin Allergy? Novel Diagnostic Approach in Beta-Lactams Hypersensitivity Reactions: A Systematic Review
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在发达国家，约15%的人群在病史中报告有青霉素过敏。然而，经过全面的变态反应学评估后，这一比例发生显著变化。大量研究表明，真正青霉素过敏仅在约8%的个体中得到确认。推荐的诊断方案通常复杂且耗时，因为它们主要依赖于体内诊断方法，如皮肤试验和药物激发试验。迄今为止
在发达国家，约15%的人群在病史中报告有青霉素过敏。然而，经过全面的变态反应学评估后，这一比例发生显著变化。大量研究表明，真正青霉素过敏仅在约8%的个体中得到确认。推荐的诊断方案通常复杂且耗时，因为它们主要依赖于体内诊断方法，如皮肤试验和药物激发试验。迄今为止，关于在疑似青霉素过敏患者的诊断算法中实施体外试验，尚无明确指南。目前可用的体外方法具有有限的敏感性和特异性。另一方面，它们具有减少药物激发试验需求的潜力，药物激发试验仍是金标准，但具有诱发临床反应的固有风险。因此，研究人员继续探索旨在提高这些试验诊断性能和临床效用的方法学改进。在本系统综述中，研究人员分析了嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）和特异性IgE（sIgE）抗体测定的当前可能性与局限性，以及它们在疑似青霉素即刻超敏反应患者常规诊断检查中的潜在作用。
1. Introduction
该综述首先指出，青霉素过敏已成为重要的公共卫生问题，报告患病率在过去几十年间从1-2%上升至5-13%，部分发达国家甚至达15%。然而，经过全面的变态反应学评估后，真正确诊的β-内酰胺类药物超敏反应（DHRs）仅约8%。错误标注青霉素过敏可导致住院时间延长、广谱抗生素使用增加、耐药菌定植风险升高（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、艰难梭菌、耐万古霉素肠球菌）。因此，基于详细病史进行去标注（delabeling）成为研究方向，但准确诊断仍至关重要，因为抗生素是药物相关过敏反应的主要原因。现有诊断策略包括风险评估工具（如PEN-FAST评分和基于人工智能的Beta-Lactam Predictor），以及体内试验如皮肤试验（ST）、药物激发试验（DPT）和体外试验如嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）、特异性IgE（sIgE）测定。体内试验费时且有风险，体外试验敏感性和特异性有限，但可能减少DPT需求。该综述旨在系统评估BAT和sIgE在疑似青霉素过敏诊断中的潜在价值与局限性。
2. Materials and Methods
该综述遵循PRISMA指南，于2026年4月至5月检索PubMed和Cochrane数据库，关键词包括“basophil activation test penicillin allergy”、“BAT penicillin allergy”和“IgE penicillin allergy”。纳入标准为原创实验研究、评估BAT或sIgE在确认青霉素过敏中的用途、已完成并发表结果的研究。排除病例报告、综述、会议摘要、未完成研究及非英语文献。经过筛选和去重，最终纳入9项研究。系统综述已在Open Science Framework注册（DOI: https://doi.org/10.17605/OSF.IO/D4CR2）。
3. Results
纳入的研究在样本量、方案和结果指标上存在显著异质性。Shakerin等人（2025）对11例疑似β-内酰胺过敏患者进行BAT和sIgE检测，8例有过敏反应史，仅3例sIgE阳性、1例BAT阳性，且BAT与sIgE结果无相关性。Cespedes等人分析466例疑似阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸过敏患者，发现BAT与阿莫西林对CD203c的AUC为0.722，对CD63为0.691，CD203c上调作为激活标志物时阳性预测值最高。Leecyous等人评估25例患者，BAT与sIgE一致性差（κ=0.25）。Heremans等人发现BAT灵敏度低（CD63为13%，CD203c为23%），特异度高（100%和98%），并建议阿莫西林最佳刺激浓度CD203c为685 μmol/L、CD63为1370 μmol/L。Celik等人（2023）报告BAT总体敏感性29.4%、特异性82.6%，但以阿莫西林为刺激物时敏感性升至50%、特异性100%。Cespedes等人（2024）将脂多糖（LPS）加入BAT方案，可识别47%常规BAT假阴性患者，联合分析CD203c和CD63可减少64.7%假阴性；sIgE对阿莫西林的阳性预测值仅13.7%。Reitmajer等人对34例患者的研究中，BAT对头孢菌素过敏阳性，但对青霉素均阴性，sIgE对苄青霉素和苯氧甲基青霉素阳性率分别为33%和50%，BAT与sIgE一致性中等（κ=0.538）。Quintero-Campos等人（2023）比较化学发光免疫分析（CLIA）与ImmunoCAP检测阿莫西林sIgE，CLIA检出率73.3%，ImmunoCAP仅17.3%；另一项研究纳入71例确诊β-内酰胺过敏患者，CLIA在低浓度sIgE检测中灵敏度和特异性高于ImmunoCAP。Lendal等人分析9100例患者，发现sIgE阳性的独立预测因素为速发型反应特征、心血管表现、血管性水肿和男性。
4. Discussion
4.1. Molecular Basis of Drug Hypersensitivity and the Challenges It Poses for the Development of Diagnostic Methods
β-内酰胺类药物超敏反应的病理机制复杂，并非单纯由IgE介导。半抗原假说认为，青霉素等小分子需与蛋白质共价结合形成半抗原-载体复合物才能激发免疫应答，例如阿莫西林开环形成阿莫西罗酰（AXO）决定簇。不同载体蛋白（如人血清白蛋白、转铁蛋白等）影响免疫识别，导致体外检测困难。克拉维酸化学性质不稳定，与白蛋白结合方式与其他青霉素不同，可能影响BAT结果。此外，危险假说和药理学相互作用假说涉及非IgE机制，sIgE检测仅对IgE介导的速发型反应有效，非IgE介导反应是诊断难点。
4.2. BAT and sIgE: Different Methods, Distinct Potential Applications in Diagnostics
BAT需要新鲜外周血并尽快检测，反映嗜碱性粒细胞的功能性激活；sIgE检测可保存血清，反映致敏状态而非细胞功能。两者评估的免疫学过程不同，因此结果相关性差。现有证据表明，BAT通常敏感性低而特异性高，sIgE敏感性也低（如荟萃分析估计19.3%），特异性约97.4%。两者的一致性为无、差或至多中等。
4.3. Similar Does Not Mean Identical: The Impact of Protocols and Test Conditions on BAT Results
各研究在药物浓度、BAT方案、活化标志物（CD63/CD203c）、阳性判定标准（如刺激指数>2且活化嗜碱性粒细胞>5%，或仅根据细胞百分比>9%）等方面差异显著。采用Flow CAST标准方案的研究可重复性较好，而自行设计的方案异质性大。高浓度抗原可能更适合低分子药物。部分研究未报告采血到检测的时间间隔或药物浓度，降低了证据质量。对于阿莫西林-克拉维酸过敏，仅用阿莫西林进行BAT可能漏诊，联合克拉维酸可将敏感性从54.1%提高至82%。至少分析500个嗜碱性粒细胞可保证结果可靠性。BAT应在反应后12个月内进行，阴性结果随时间延长更易出现。
4.4. BAT Non-Responders: Who Does the Test Fail to Identify?
约10-20%人群为BAT无应答者，其嗜碱性粒细胞对IgE介导刺激无反应，可能与脾酪氨酸激酶（SYK）表达缺失或基因多态性有关。接受全身糖皮质激素治疗的患者也可能呈现无应答。肥大细胞活化试验（MAT）是潜在替代方法，有研究报告在BAT和sIgE均阴性的确诊阿莫西林过敏患者中MAT呈阳性，但MAT技术难度大，尚处于实验阶段。
4.5. Specific IgE Cutoff Values: Still No Consensus
sIgE阳性判定标准不统一，常用>0.35 kU/L，但ImmunoCAP检测限低至0.10 kU/L。降低阈值至0.11 kU/L可将真阳性率从5.8%提高至18.4%。sIgE与总IgE的比值可能比绝对浓度更具临床意义，但最适截断值仍无共识。
4.6. In Vitro Diagnostics in Drug Allergy: What Does the Future Hold?
目前EAACI指南仅将sIgE作为β-内酰胺速发型过敏诊断的补充手段，对BAT在药物过敏中的应用持谨慎态度。尽管BAT在花生、芝麻过敏中有条件推荐，但尚未纳入青霉素过敏诊断算法。实验性改进如加入脂多糖（LPS）可减少假阴性。纳米技术（如树枝状抗原-二氧化硅复合物）可提高sIgE检测灵敏度。细胞因子等新型生物标志物也处于研究阶段。总体而言，BAT和sIgE虽不足以独立诊断，但在高风险患者（如既往过敏反应严重）中可作为辅助工具。
5. Conclusions
BAT和sIgE测定均不足以作为常规临床中独立的确认试验。BAT的主要障碍是缺乏标准化。根据2019年EAACI指南，两者可作为疑似β-内酰胺即刻超敏反应诊断流程中的补充工具，必须结合详细病史、皮肤试验和必要时的药物激发试验进行综合判读。
