《International Journal of Molecular Sciences》：Integrated Transcriptomic Profiling Reveals Distinct and Overlapping Transcriptional Responses and Regulatory Pathways Mediated by Salicylic Acid, Jasmonic Acid, and Abscisic Acid in Lotus (Nelumbo nucifera)
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肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）日益被认为是一种多系统疾病。然而，与超氧化物歧化酶1（Superoxide Dismutase-1, SOD1）相关的ALS传统上被视为纯粹的运动表型。本系统综述通过刻画SO
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）日益被认为是一种多系统疾病。然而，与超氧化物歧化酶1（Superoxide Dismutase-1, SOD1）相关的ALS传统上被视为纯粹的运动表型。本系统综述通过刻画SOD1突变相关ALS的认知和行为特征来挑战这一范式。遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，一项系统性的PubMed检索确定了17项符合条件的研究。在这些纳入的研究中，共涉及222例携带SOD1变异的患者，其中3例受试者符合额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）的诊断标准，更大比例的患者表现出多领域认知缺陷，包括执行功能障碍、语言损害和工作记忆下降。行为紊乱，如情感淡漠、情绪不稳定和精神僵化，也很突出。历史上关于SOD1突变完全不影响认知网络的假设，很可能反映了对细微表现的识别不足，加之早期筛查工具敏感性有限。这些发现表明，认知和行为受累可出现于SOD1-ALS，突出了高度异质性的表型。从神经心理学测试评分的微小差异到正式的FTD诊断，涵盖不同严重程度，当前证据指向可能的变异特异性表型，而非单一的认知综合征。常规的多领域认知筛查对该人群至关重要。适当刻画这些非运动特征有助于更准确的分期、更好地监测临床进展，并实施真正个体化的照护策略。
1. 引言
肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）长期被视为单纯累及运动系统的神经退行性疾病，但近年来已认识到其多系统受累本质。约半数ALS患者病程中会出现认知行为表现，以执行功能障碍和轻度记忆下降为主，少数可进展为明显的痴呆。ALS与额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）构成临床、病理和遗传连续谱。Strong标准及2017年修订的ALS-额颞叶谱系障碍（ALS-FTSD）诊断框架，将ALS伴认知损害（ALSci）、ALS伴行为损害（ALSbi）、ALS伴认知行为损害（ALScbi）及ALS-FTD纳入统一分类。遗传因素在表型异质性中起核心作用，主要致病基因包括C9orf72、SOD1、TARDBP和FUS等。C9orf72重复扩增与认知行为损害密切相关，而SOD1突变以往被认为主要导致纯运动表型。近年来多个研究报告SOD1突变患者也可出现认知和行为异常，且不同突变位点可能对应不同神经心理表型。本综述旨在系统分析SOD1突变相关ALS的认知和行为谱系，探讨是否存在变异特异性表型，为个体化诊治提供依据。
2. 材料与方法
2.1 检索策略
依据系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，由两名研究者在PubMed数据库于2026年5月5日进行系统性检索。检索词组合覆盖ALS、运动神经元病、FTD、认知、行为、神经心理、SOD1等关键词，未设置时间或方法学过滤。
2.2 纳入与排除标准
纳入标准包括：患者具有ALS或运动神经元病及/或FTD的临床诊断；存在SOD1基因致病变异；研究报告认知和行为状态、神经心理学测验或FTD症状。排除标准包括：无摘要或全文、综述、非人类模型研究、仅报告基因突变而无表型数据、未进行认知行为筛查、以及同一队列重复报告。
2.3 研究筛选
初检获得836条记录，去除5条重复后，831条记录进行标题和摘要筛选，排除793篇，余下38篇尝试获取全文，其中1篇无法获取。37篇全文评估后排除20篇，最终纳入17篇研究。
2.4 数据提取
两位研究者按条目网格提取资料，包括文献信息、人口学与临床资料、遗传学信息（SOD1变异、合子性、遗传模式）、神经心理学评估工具及诊断标准。SOD1变异按照人类基因组变异协会（HGVS）命名法报告。
2.5 质量评估与偏倚风险
采用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）相应检查表对病例报告、病例系列、现患率研究和横断面研究进行独立评价。纳入研究总体偏倚风险较低，但这一描述性分类基于适用条目的百分比，并非经过验证的偏倚风险分类工具。
2.6 数据分析
由于纳入研究存在较高异质性且部分数据以聚合形式或小样本病例报告呈现，未进行正式荟萃分析，主要采用描述性分析。连续变量和分类变量均按原始研究结果提取和报告。
3. 结果
3.1 纳入研究的一般特征
17项研究发表于2001至2024年间，共纳入222例SOD1突变携带者。其中126例无认知行为异常，13例符合ALSbi，7例符合ALSci，2例符合ALScbi，3例符合ALS-FTD。其余71例中，部分患者存在单独记录的认知行为异常，部分仅参与组间统计比较。患者平均年龄约54岁。最常见的变异是p.Asp91Ala，涉及6项研究共33例患者；p.Ile114Thr涉及3项研究共18例患者。其他变异包括p.Ala89Val、p.Gly93Ser、p.Ile113Phe、p.Gly41Ser等数十种。
3.1.1 总体认知评估
部分SOD1患者的简易精神状态检查（MMSE）得分低于健康对照。携带p.Leu144Phe的病例出现随时间进展的认知恶化，伴额叶功能障碍。p.Gly93Ala相关患者表现为轻度认知损害；p.Gly41Asp相关患者出现多认知领域严重损害。共有25例患者被诊断为ALS-FTD谱系内的明确认知或行为综合征，其中13例ALSbi、7例ALSci、2例ALScbi，另有3例符合ALS-FTD诊断标准。
3.1.2 语言评估
语言领域可见显著缺陷。p.Asp91Ala纯合携带者在听觉广度任务和词语联想测验（COWAT）中出现异常；p.His49Arg和p.Asn66Thr携带者表现语言流畅性轻度下降。p.Ile114Thr突变患者语言损害更严重，表现为自发言语减少和找词困难，部分进展为运动不能性缄默。中文版波士顿命名测验（C-BNT）显示命名能力受损，语音和语义流畅性均下降。
3.1.3 视空间技能评估
常用测验包括Rey–Osterrieth复杂图形测验（ROCF）和画钟测验。p.Asp91Ala和p.Gly147Cys等携带者的ROCF临摹与延迟回忆均显著差于对照，SOD1-ALS患者在画钟测验中表现也较健康对照差。
3.1.4 执行功能评估
执行功能障碍是SOD1突变患者中最常见的认知特征之一。Stroop测验、额叶功能评定量表（FAB）、爱丁堡认知行为ALS量表（ECAS）执行功能维度、连线测验（TMT-A/TMT-B）均提示损害，表现为认知灵活性、处理速度和转换能力下降。临床上可表现为观念运动性失用、精神僵化和持续行为。Raven彩色渐进矩阵（CPM-47）测得的非言语推理能力也显著低于对照。
3.1.5 记忆评估
工作记忆和视觉记忆损害较常见。数字广度顺背和倒背测验、ROCF延迟回忆、Hopkins言语学习测验（HVLT）均显示记忆功能受损。但部分患者即使存在多领域认知下降，短时记忆仍相对保留。
3.1.6 注意与处理速度评估
SOD1突变携带者在注意和集中能力方面较健康对照受损。但在p.Gly41Asp相关病例中，数字广度顺背得分有时与健康家庭成员相似，提示注意成分并非均匀受损。
3.1.7 精神症状评估
精神症状较少报告，但在特定SOD1变异携带者中可见视幻觉和严重意识混乱状态。
3.1.8 行为与情绪评估
行为和情绪失调是非运动表现的重要部分。部分患者符合ALSbi标准，表现为易激惹、精神僵化和脱抑制，包括不当性行为。与对照相比，部分队列出现情感淡漠和情绪迟钝。情绪失稳表现为病理性哭闹和情感不稳定，情感不稳定问卷（ELQ）总分升高。严重病例的行为表型类似行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD），如攻击、社交脱抑制和明显不当行为，ALS认知行为量表（ALS-CBS）行为得分可低至0/20。
4. 讨论
本综述挑战了SOD1相关ALS仅累及运动的传统观点。虽然认知行为损害在SOD1-ALS中不如其他遗传类型常见，但仍是临床谱系的重要组成部分。3例患者符合FTD或bvFTD诊断，相关变异包括p.Gly141Ter、p.His49Arg和p.Ile114Thr。其中p.His49Arg病例还合并阿尔茨海默病样脑脊液生物标志物，提示共病病理可能混淆表型归因；p.Ile114Thr病例在运动症状前约两年即出现语言和行为异常，说明部分SOD1相关病例可先表现非运动症状。
与既往认为SOD1整体认知保留的观点不同，本综述显示组水平上的“认知保留”可能掩盖变异特异性的异质表型。执行功能障碍是重要的损害维度，可通过FAB、Stroop等测验识别；语言损害可从轻度流畅性下降到完全缄默；工作记忆、视觉记忆和视空间整合也可受累。行为和情绪方面，情感不稳定、情感淡漠、易激惹和精神僵化较为突出。精神症状如视幻觉和意识混乱偶有报告。
从基因型-表型关联看，p.Asp91Ala和p.Ile114Thr是纳入病例中与认知行为损害最相关的变异。p.Asp91Ala纯合突变常见于斯堪的纳维亚人群，病程缓慢，可能使轻度认知改变有时间显现。外显子5区突变（如p.Gly141Ter、p.Leu144Phe、p.Gly148Asp、p.Ile150Thr、p.Leu145Phe）与早期行为损害和快速进展的额叶功能障碍有关。p.Ile114Thr与严重语言损害和缄默相关。上述发现支持不同SOD1突变可能影响神经退行性变的解剖分布和进展模式。
4.1 局限性
4.1.1 纳入证据的局限性
现有文献以病例报告和小型病例系列为主，存在发表偏倚风险，可能高估认知行为表型频率。纳入研究虽依据JBI标准报告质量较高，但病例报告和小样本研究本身限制证据强度。各研究所用神经心理学工具和诊断标准差异较大，早前研究多使用MMSE等敏感性较低的量表，且Strong标准从2009年至2017年发生演变，使不同年代队列难以直接比较。
4.1.2 综述过程的局限性
本综述仅检索PubMed数据库，未检索Embase或Scopus等，可能遗漏部分相关文献。为聚焦认知行为表型的变异表达，本综述选择性纳入与这些损害相关的SOD1变异，排除纯运动表型，因此本数据集不适用于估计SOD1突变谱系中认知行为损害的总体流行病学发生率。
5. 结论
SOD1突变不应被排除在ALS相关认知行为损害的遗传背景之外。认知行为表现见于异质性的SOD1-ALS患者亚群，特定变异与表型之间的关联仍需设计合适的队列研究加以证实。在Tofersen等靶向疾病修饰治疗时代，全面的神经认知评估可能有助于监测疾病进展、识别表型轨迹和评估治疗反应。
