综述：早期心肌损伤中的循环淀粉样蛋白与错误折叠生物标志物：系统综述与认知元分析

《International Journal of Molecular Sciences》：Circulating Amyloid and Misfolded Biomarkers in Early Myocardial Injury: A Systematic Review and Epistemic Meta-Analysis

　　

错误折叠蛋白，包括胰岛淀粉样多肽（hIAPP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）以及淀粉样蛋白-β（Aβs）如Aβ_1-40和Aβ_1-42寡聚体，在研究人员的工作中统称为淀粉样蛋白寡聚体，已被认为与代谢性疾病和心血管疾病的发生发展相关。然而，它们作为心肌损伤早期生物标志物的潜在作用仍未得到充分探索。研究人员按照PRISMA指南进行了系统综述和认知元分析，以探讨错误折叠蛋白寡聚体与早期心肌损伤之间的关联。所有标题、摘要或关键词与研究主题相关，且被PubMed、BIREME或Web of Science中至少一个数据库收录的英文和西班牙语文章均被纳入。对主要数据库的全面检索识别出30项符合条件的研究。30项研究满足纳入标准，涵盖人类、动物及体外研究。与对照组相比，急性心肌梗死、2型糖尿病或冠状动脉疾病患者的淀粉样蛋白寡聚体水平持续升高。在特定的个体队列中，较高的SAA浓度与主要不良心血管事件相关，其在再灌注急性心肌梗死中作为死亡率的独立预测因子（RR 5.8；95% CI: 1.3–27.7）和心脏破裂的独立预测因子（OR 8.8；95% CI: 1.7–25.6）。研究结果支持蛋白质错误折叠促成早期心肌损伤的假说，并强调其作为心脏代谢生物标志物新来源的潜力。

**1. 引言**

心血管疾病（CVDs）是全球范围内的主要死亡原因，2022年世界卫生组织报告约1980万例死亡。急性冠脉综合征（ACS）源于胆固醇积聚和钙化动脉粥样斑块破裂后继发的血栓性闭塞。高危人群的早期识别依赖冠状动脉钙化评分（CACS）和冠状动脉CT血管造影（CCTA）等影像学方法，以及血脂代谢、低度炎症和早期肾功能损害相关生化标志物。近年来，错误折叠蛋白尤其是具有淀粉样变特性的蛋白，被称为蛋白构象性疾病（PCDs）。其中人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的天然循环淀粉样寡聚体（RIAOs）、血清淀粉样蛋白A（SAA）聚集体以及淀粉样蛋白-β（Aβ_1-40和Aβ_1-42）寡聚体备受关注。这些错误折叠蛋白可通过血液循环对远处组织如心肌细胞产生损害，并可通过淀粉样交叉接种形成杂交淀粉样复合物。

**2. 结果**

初始检索共识别1662篇文章，遵循PRISMA指南经四阶段筛选后，最终纳入30项相关研究。

**2.1 研究的偏倚风险**

纳入研究均非随机临床试验或类实验设计。人类研究中最常见的设计为队列研究（56.7%），其次为横断面研究（23.3%）、病例对照研究（10%）和实验研究（10%）。横断面研究质量从低到一般，对应高至中度偏倚风险；多数队列和病例对照研究质量较高，偏倚风险低。动物模型研究中，多数评估领域呈现不明确的偏倚风险。

**2.2 整体认知元分析算法**

采用五步算法分析30项研究：按人群类型（人类、动物或体外）和主要寡聚体分类；系统提取数据并构建结构化电子表格数据库；构建思维导图；采用混合方法进行整体和亚组比较；综合发现以回答研究问题。

**2.3 认知元分析的思维导图**

共构建四张思维导图：一张全景图涵盖人类研究中最相关的10篇文章、3项动物模型研究和1项体外研究；其余三张分别对人类、动物和体外研究各一篇代表性文章进行详细扩展，涵盖研究设计、分组、测量方法、寡聚体水平和相关结局。

**2.4 淀粉样蛋白在心血管疾病中的作用**

最大规模研究（Ridker等）纳入28,263名无既往心血管疾病的绝经后女性；最小研究（Kiernan等）纳入6例患者。76.7%的研究调查SAA，13.3%调查Aβ40/Aβ42，10%调查hIAPP或胰淀素。ELISA是最常用检测方法（43.3%），其次为免疫比浊法（33.3%）。

**2.5 心血管疾病中的转化医学：桥接分子生物学与临床实践**

Olsson等证明SAA可与硒蛋白S（SELS）相互作用，在遗传上连接蛋白积聚、炎症、胰岛素抵抗和心血管风险。Despa等在表达人胰淀素的转基因大鼠中证实，高胰淀素血症促进12、16、32和64 kDa异常寡聚体形成，这些寡聚体在糖尿病前期即积聚于肌膜并改变心脏功能。在53例人类心脏分析中，T2D衰竭心脏100%存在胰淀素寡聚体；心衰糖尿病患者心脏中仅检测到32–64 kDa高分子量形式。

**2.6 蛋白淀粉样蛋白在急性冠脉综合征中的作用**

SAA作为急性期蛋白与ACS早期发作密切相关。TIMI 11A亚研究中，435例不稳定型心绞痛和心梗患者中SAA最高五分位者14天死亡率显著升高。在280例再灌注急性心肌梗死患者中，24小时SAA≥325 μg/dL与主要不良心血管事件（MACEs）发生率增加相关，且SAA是死亡率的独立预测因子（RR 5.8；95% CI: 1.3–27.7）。Katayama等在433例接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的AMI患者中发现SAA≥290 μg/dL预测心脏破裂的比值比为8.8（95% CI: 1.7–25.6）。然而，Harb等的多中心研究和ECAT心绞痛研究未显示SAA的独立预测价值。

**2.7 寡聚体、炎症与长期心血管疾病**

Johnson等在224名疑似冠心病女性中发现SAA≥10.8 mg/L是MACE的独立预测因子（HR 3.1；p=0.007）。Ridker等在绝经后女性中证实事件组SAA浓度显著高于无事件组。Zairis等在519例非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中发现SAA水平升高与心外膜冠状动脉病变数量增加相关。

**2.8 心血管疾病中炎症的分子特征：SAA和淀粉样聚集体的新兴作用**

Casl等在40例AMI患者中证明入院时SAA水平在出现并发症者中显著升高；入院3天后SAA>1000 mg/L与64%并发症发生率和36%死亡率相关。Ogasawara等将SAA/LDL复合物确定为不良心血管事件的独立预测因子（OR 2.32；95% CI: 1.05–4.70）。

**2.9 淀粉样蛋白Aβ与不良心血管事件的临床预后**

Aleksova等在1119例AMI患者（68% ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、32% NSTEMI）中发现Aβ_1-