《International Journal of Molecular Sciences》：Conserved Epithelial Remodeling Programs Underlie Pediatric Juvenile Colorectal Polyps Associated with Allergic Sensitization
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青少年结直肠息肉（JP）是儿童最常见的结肠息肉样病变，也是儿科下消化道出血的主要原因。尽管组织学上被归类为良性错构瘤样病变，其发生于过敏性致敏和IgE介导的炎症背景中，提示上皮区室可能在发病中主动发挥作用。大多数研究聚焦免疫细胞浸润，上皮内分子程序鲜被探索。研
青少年结直肠息肉（JP）是儿童最常见的结肠息肉样病变，也是儿科下消化道出血的主要原因。尽管组织学上被归类为良性错构瘤样病变，其发生于过敏性致敏和IgE介导的炎症背景中，提示上皮区室可能在发病中主动发挥作用。大多数研究聚焦免疫细胞浸润，上皮内分子程序鲜被探索。研究人员对来自有便血史和食物过敏原IgE致敏儿童的JP（n=8）与息肉周组织（TCP，n=7）分离上皮细胞进行全转录组RNA测序（RNA-seq），开展差异表达、功能富集（GO、KEGG、GSEA）及与TCGA结直肠癌（CRC）数据集交叉比较，并以RT-qPCR在独立样本（含CRC与炎症性肠病（IBD）组织）中验证候选基因。差异表达分析鉴定3273个差异表达基因（2342上调、931下调），220个基因倍数变化超32倍，包括SERPINB3（log2FC=12.16）、MMP1（log2FC=10.19）、NMUR2（log2FC=10.08）与CHI3L1（log2FC=8.87）。JP上皮呈现连贯2型炎症特征：警报素IL33上调、嗜酸粒细胞趋化趋化因子（CCL11、CCL24）、IgE受体亚基（FCER1A、FCER1G）及白三烯/前列腺素合成程序（ALOX5、ALOX5AP、PTGS2）协同激活。上皮身份改变表现为吸收性肠上皮细胞与肠干细胞标记（CDX2、LGR5、ASCL2）下调，分泌与再生程序上调，并异位于胃型黏蛋白MUC5AC。紧密连接失调（CLDN2上调，CLDN3、CLDN4、CLDN23丢失）符合通透性受损。通路分析确认2型免疫与细胞外基质重塑激活，氧化磷酸化受抑。与TCGA CRC比较得381共上调、87共下调基因（如SERPINE1、CXCL8、ICAM1、MMP3），部分与CRC较差疾病特异生存相关。RT-qPCR确认CHI3L1与SERPINE1在JP和CRC升高，SERPINB4具JP特异性。研究人员认为：过敏性致敏相关JP上皮具有全面2型炎症转录组及身份/屏障/代谢重编程；与CRC程序的部分趋同（无非典型增生）提示慢性过敏炎症激活跨黏膜组织保守上皮重塑通路。CHI3L1、SERPINE1、SERPINB4为值得扩大队列验证的候选标志物。
研究背景方面，青少年结直肠息肉（JP）是儿童最常见结肠息肉样病变及下消化道出血主因，组织学为良性错构瘤样，但患者常伴总IgE与过敏原特异性IgE升高。现有文献多关注免疫细胞和间质，肠上皮作为主动免疫界面及其在过敏性致敏背景下的转录重塑未被系统研究。肠上皮可分泌警报素（如IL-33）、调控趋化因子与脂质介质、影响干细胞龛和屏障；2型炎症在嗜酸细胞性食管炎等食物过敏疾病中已被阐明，但JP上皮是否主动产生并放大2型信号仍不清楚。同时，慢性炎症与肿瘤转录程序的关系在炎症性肠病（IBD）相关肠癌中已知，而JP作为儿童炎症背景下良性息肉，能否在早期上皮重编程中与结直肠癌（CRC）共享分子特征，是未解问题。Deng等单细转录组虽勾勒了儿童结肠息肉上皮/间质重塑框架，但上皮富集样本的全转录组及跨黏膜保守性仍待补充。研究人员因此假设：慢性过敏性炎症会诱导保守上皮重塑程序，涉及屏障、分化、免疫与代谢，并与CRC及嗜酸鼻息肉等跨部位黏膜病变共享机制，但不等于恶性转化。
该论文发表于《International Journal of Molecular Sciences》。研究人员以阿根廷La Plata的Sor María Ludovica儿童医院儿科患者为来源，对JP与配对TCP做上皮富集后全转录组RNA-seq，再用边缘R拟似然法做差异表达，GO/KEGG/GSEA做功能富集，与UCSC Xena中TCGA CRC（217肿瘤、32正常）交叉比对并做生存分析，最后用RT-qPCR在独立JP、CRC及UC/CD黏膜中验证CHI3L1、SERPINE1、SERPINB4。
研究结果如下。2.1 全局转录组分析揭示JP与相邻黏膜间广泛差异表达：研究人员用edgeR-QL（FDR<0.05，log2FC>1）得3273个差异基因，MDS与层次聚类清晰分群，220个基因log2FC>5，SERPINB3、MMP1、NMUR2、CHI3L1为极端高表达，说明上皮发生大规模重编程。2.2 息肉上皮呈现谱系身份与分化程序改变：CDX1/CDX2、吸收性标记VIL1/ALPI、肠内分泌CHGA、tuft细胞DCLK1下调；分泌系MUC2/LYZ/REG4上调，胃型MUC5AC（log2FC=6.03）异常表达；LGR5/ASCL2/SMOC2等干细胞标记降，OLFM4升，BMP/GREM1轴紊乱，提示成熟吸收表型丧失与再生/分泌偏移。2.3 屏障相关基因失调：CLDN2（孔形成claudin）上调，CLDN3/CLDN4/CLDN23（密封claudin）下调，符合旁细胞通透性增加与抗原渗漏。2.4 息肉上皮具强劲2型炎症签名：IL33（警报素）上调，CCL11/CCL24/CCL22/CCL3招募嗜酸与Th2，FCER1A/FCER1G反映IgE介导环境，ALOX5/ALOX5AP/CYSLTR2与PTGS2协同激活白三烯和前列腺素合成，TLR4显著上调，SERPINB3/CHI3L1/SERPINB4为2型相关高表达分子。2.5 GSEA确认2型免疫与代谢重编程：709个GO激活项含炎症/免疫球蛋白/2型免疫，63个抑制项主要为线粒氧化磷酸化、TCA循环与ATP合成受抑，提示向糖酵解样状态偏移。2.6 息肉上皮与CRC签名部分趋同：与TCGA交集468基因（381上、87下），共上调富集上皮发育、胶原代谢、形态发生、氧响应；共下调富集呼吸/氧化供能。SERPINE1、MMP1/MMP3、CXCL8、FOXQ1、ICAM1等具基质重塑/血管生成/侵袭含义；ICAM1、MMP14、TIMP1、TNFAIP6高表达关联CRC较差疾病特异生存。2.7 RT-qPCR验证：独立JP vs TCP中CHI3L1、SERPINB4、SERPINE1均显著高表达；CRC中CHI3L1与SERPINE1升高，SERPINB4不显著；UC与CD黏膜中三者均无显著差异，说明该签名非一般肠炎特征，CHI3L1/SERPINE1跨JP-CRC，SERPINB4偏JP。
讨论部分总结：研究人员将上皮置于JP的2型免疫中枢，IL33与嗜酸趋化因子支持上皮启动并维持局部过敏炎症；白三烯/前列腺素通路形成上皮-嗜酸/肥大/ILC2旁分泌环。分化上，吸收/干细胞丢失、分泌再生增强、MUC5AC异位类似IL-13驱动的气道与IBD上皮重塑，属应激或化生状态。屏障上，孔/密封claudin失衡构成抗原暴露—2型激活的正反馈。与CRC的重叠被解释为炎症/重塑程序共用，而非JP本身癌前；SERPINE1等可在良性期被激活。微生物方面，既往JP菌群富含有Escherichia、Fusobacterium、Enterocloster、Akkermansia等炎症/肿瘤相关分类，支持上皮重塑与菌群失调互作，但本文转录组不能证因果。与嗜酸鼻息肉比较显示：跨解剖部位的慢性2型炎症可激活上皮重塑、屏障受损、ECM重组、氧化磷酸化抑制、修复程序，但无基因组不稳定与异型增生，故属保守适应而非恶变。与Deng等单细图谱比，本上皮批量RNA-seq在EMT样colonocyte、代谢抑制、吸收标志丢失上一致。局限含样本小、上皮纯度未定量、TCGA为成人bulk肿瘤、单中心、缺蛋白验证。
结论部分翻译：伴有过敏性致敏的儿科孤立性青少年结直肠息肉的上皮区室表现出全面的2型炎症转录组，包括警报素IL33、嗜酸粒细胞趋化趋化因子、IgE受体亚基和白三烯合成基因的上调，同时伴随深刻的上皮身份转变、屏障基因破坏和代谢重编程。JP上皮转录组与CRC相关基因表达程序部分重叠，共同富集上皮与组织重塑通路并抑制氧化代谢程序。这种趋同并不表示癌前转化，而可能反映与慢性上皮应激、炎症和组织重塑相关的保守转录程序。独立样本RT-qPCR验证确认CHI3L1和SERPINE1在JP与CRC中均升高，而SERPINB4表现为JP特异性。仍需纵向、蛋白水平和机制研究来确立这些候选标志的临床效用，并判断此处鉴定的转录特征是否对息肉复发或进展风险具有预后意义。
