综述：肌营养不良聚糖在心脏重塑、纤维化和心力衰竭中的新兴作用

《International Journal of Molecular Sciences》：Emerging Roles of Dystroglycan in Cardiac Remodeling, Fibrosis, and Heart Failure

　　

肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物（DGC）是心肌的结构与信号网络，它将细胞外基质连接到细胞内细胞骨架。肌营养不良聚糖作为DGC的一个组分，在维持心肌肌膜完整性方面发挥关键作用。它有助于肌膜稳定性、力量传递、机械传导、钙稳态以及心肌细胞存活。虽然肌营养不良聚糖信号在许多遗传性疾病如杜氏肌营养不良症中的作用已被充分证实，但在获得性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中的研究较少。新出现的证据表明，肌营养不良聚糖重塑也可能发生在HFrEF中。本综述批判性地分析了健康心脏和衰竭心脏中的肌营养不良聚糖信号，特别关注其在获得性HFrEF（包括心脏重塑和纤维化）中的新兴作用。

1. 引言

射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）是心血管死亡的重要原因。HFrEF的发生由心肌损伤或慢性心脏应激引发，导致心肌收缩力下降。临床表现为进行性心肌重塑、纤维化、电功能障碍以及兴奋-收缩耦联受损。肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物（DGC）是心肌细胞的重要结构成分，机械连接细胞内的肌动蛋白细胞骨架与富含层粘连蛋白的细胞外基质。肌营养不良聚糖是DGC的中心跨膜受体，对维持肌膜完整性和心肌细胞结构至关重要。人类衰竭心肌显示肌营养不良蛋白和肌营养不良聚糖的表达和组织发生改变，表明DGC的不稳定参与了病理性心室重塑。

2. 肌营养不良聚糖的分子组织

肌营养不良聚糖由DAG1基因编码，经蛋白水解加工分离为胞外α-肌营养不良聚糖（α-DG）亚基和跨膜β-肌营养不良聚糖（β-DG）亚基。成熟的α-DG包含球状N端结构域、富含Ser/Thr的粘蛋白样中央结构域以及与β-DG对接的C端结构域。粘蛋白样结构域经过广泛的O-甘露糖基聚糖修饰，这对受体功能至关重要。Matriglycan是一种重复的木糖-葡萄糖醛酸聚合物，通过与含层粘连蛋白G结构域的细胞外基质（ECM）蛋白高亲和力结合。β-DG负责将α-DG锚定到肌膜并将ECM相互作用产生的力量传递至细胞骨架，其功能主要通过酪氨酸磷酸化等翻译后修饰调节。

3. 肌营养不良聚糖的糖基化及其功能重要性

α-DG的广泛甘露糖基糖基化是其与层粘连蛋白和其他ECM蛋白高亲和力相互作用所必需的，这种相互作用由matriglycan介导。Matriglycan的合成需要多种糖基转移酶的协调作用，包括POMT1/POMT2、POMGNT1、FKTN、FKRP以及LARGE1/LARGE2等。这些酶的突变会导致不同程度的肌营养不良聚糖病，常表现为扩张型心肌病（DCM）和HFrEF。除了遗传性病变，α-DG的低糖基化还会损害力量传递和DGC稳定性，增加收缩诱导的膜破裂易感性。然而，α-DG低糖基化在获得性心力衰竭中的确切意义尚不明确。

4. 肌营养不良聚糖与肌膜稳定性

肌营养不良聚糖通过连接ECM层粘连蛋白和细胞内肌营养不良蛋白，有效分散肌肉收缩力，维持肋节结构，保护心肌细胞免受收缩引起的损伤。快速膜修复对于肌膜完整性也至关重要，涉及dysferlin、MG53等修复蛋白的募集。心脏特异性敲除DAG1的实验表明，肌营养不良聚糖对于心脏应对机械应力的结构完整性是必需的，其缺失会导致ECM-细胞骨架连接中断和运动诱发的心肌病。肌营养不良聚糖缺陷心脏的膜损伤不仅影响单个心肌细胞，还通过破坏缝隙连接加剧心肌损伤和电不稳定性，最终导致适应不良的心室重塑。

5. 肌营养不良聚糖在T-微管组织和兴奋-收缩耦联中的作用

T-微管是肌膜的延伸，含有高水平的肌营养不良聚糖。它与ECM和肌动蛋白细胞骨架的相互作用强化了膜结构，并维持高效兴奋-收缩循环所需的空间排列。α-DG糖基化缺陷可导致DGC-ECM相互作用受损，进而降低T-微管的完整性。这些结构紊乱会扰乱Ca²⁺处理蛋白的分布，导致Ca²⁺释放异常、Ca²⁺超载和收缩力下降。在HFrEF中，T-微管重塑导致兴奋-收缩耦联受损，但肌营养不良聚糖功能障碍是早期现象还是继发效应尚未完全确定。

6. 肌营养不良聚糖作为信号平台

β-肌营养不良聚糖的胞质尾区可与多种激酶、支架蛋白、一氧化氮合酶相关信号通路以及Hippo通路的组分偶联，使肌肉能够响应各种机械应力。β-肌营养不良聚糖通过调控Hippo-YAP通路控制心脏大小和心肌细胞的增殖与再生。此外，肌营养不良聚糖还与整合素、黏着斑和机械敏感离子通道协作，检测ECM力学和机械应变，从而调节一氧化氮信号、Hippo-YAP活性和适应性重塑。血清反应因子（SRF）可能作为细胞骨架组织、肌营养不良聚糖和心脏重塑之间的转录联系。

7. 遗传性心肌病中的肌营养不良聚糖改变

在杜氏肌营养不良症（DMD）等遗传性心肌病中，DGC完整性的破坏损害了膜稳定性、机械传导、钙稳态和细胞内信号，导致心肌重塑、纤维化和心力衰竭。DGC的不稳定抑制了机械传导、神经元型一氧化氮合酶（nNOS）定位和兴奋-收缩耦联，并导致活性氧（ROS）产生增加。线粒体功能障碍、炎症和纤维化共同推动了疾病进展。相比之下，贝克尔肌营养不良症（BMD）患者的部分功能性肌营养不良蛋白减缓了疾病进程。针对α-DG糖基化的遗传性突变也会影响心脏发育。

8. 获得性心力衰竭中的肌营养不良聚糖

在缺血性心肌病、病毒性心肌炎和蒽环类药物诱导的心脏毒性中发现了肌营养不良蛋白表达缺陷，表明DGC完整性受损也参与非遗传性肌营养不良症之外的心肌重塑。然而，目前尚无机制性证据证明肌营养不良聚糖直接参与缺血性心力衰竭。在获得性HF中，肌营养不良聚糖的功能参与更可能是在修饰心肌重塑而非作为疾病的主要驱动因素。一条新发现的途径涉及β-肌营养不良聚糖的蛋白水解切割，基质金属蛋白酶（MMP）依赖的切割是可能的机制。

9. 心脏中的蛋白酶体复合物与肌营养不良聚糖

泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径严格控制肌营养不良聚糖水平以维持心脏的蛋白质稳态。在肌营养不良聚糖病模型中，过度活跃的UPS增加了DGC成员的周转，而抑制UPS则可稳定膜上的肌营养不良聚糖/DGC并改善肌肉疾病。

10. 心脏中的肌营养不良聚糖与线粒体功能障碍

肌营养不良聚糖有助于维持肌膜稳定性和T-微管网络，这对于正常的钙处理至关重要。在肌营养不良蛋白缺陷的心肌细胞中，机械应力诱导过度的Ca²⁺信号和ROS产生，导致线粒体Ca²⁺超载和线粒体膜电位丧失。改善肌营养不良心脏中的线粒体Ca²⁺处理可减少线粒体功能障碍和心脏纤维化。

11. 肌营养不良聚糖与心脏纤维化

纤维化是心力衰竭的标志，导致非收缩性瘢痕替代正常心肌。肌营养不良聚糖的破坏进一步放大了由整合素、黏着斑激酶（FAK）、YAP/TAZ等介导的机械传导，上调下游转化生长因子-β（TGF-β）信号并激活成纤维细胞。胶原沉积的增加又强化了现有的促纤维化机械信号，形成正反馈机制。恢复肌营养不良聚糖的糖基化或稳定DGC结构被认为可以减轻机械应力和促纤维化信号。

12. 治疗意义

恢复肌营养不良蛋白表达的基因疗法，如CRISPR基因组编辑、腺相关病毒（AAV）介导的微型肌营养不良蛋白递送和外显子跳跃反义寡核苷酸（ASO），已成为治疗肌营养不良蛋白相关心肌病的重要手段。补充方法如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂也有益于DMD相关心肌病的治疗。针对肌营养不良聚糖的治疗策略，如引入Large1改善α-DG功能、避免β-DG的降解等，仍主要处于实验阶段。

13. 未来展望

肌营养不良聚糖在Hippo-YAP信号、ECM重塑和心肌细胞适应机械应力改变中的作用表明它是整合结构和信号网络的关键分子。然而，其在获得性心血管疾病中的功能仍需全面评估。未来的研究需要在应激条件下研究肌营养不良聚糖的动态调控，并结合单细胞和空间转录组学等高通量技术，以理解肌营养不良聚糖如何协调广泛的细胞事件。