血液系统恶性肿瘤：分子机制与治疗（第二版）

《International Journal of Molecular Sciences》：Hematological Malignancies: Molecular Mechanisms and Therapy, Second Edition

　　

分子发现向临床获益的转化仍是当代血液肿瘤学（hemato-oncology）中的重要挑战。过去十年中，血液系统恶性肿瘤（hematological malignancies）领域的概念突破在于：恶性细胞不仅具有异常增殖特征，恶性细胞与免疫、代谢及基质微环境之间存在动态互作，这种互作促进疾病进展并在治疗压力下助长免疫逃逸。在骨髓、淋巴结和次级淋巴器官的增殖生态位中，非恶性细胞亚群与肿瘤细胞相互作用，形成促瘤对话，促进免疫逃逸并调节治疗反应。上述认识推动研究人员考察内源性分子通路与外源性促瘤网络之间的界面，以寻找更具靶向性、持久性和安全性的治疗策略。 对致癌转录因子翻译后调控、非经典代谢信号、细胞因子-受体动力学以及新发突变导致耐药等问题的关注，凸显了机制研究的重要性。同时，先进测序技术与机器学习分析框架进入诊断流程，使早期疾病检测、风险分层和可测量残留病（measurable residual disease，MRD）实时监测能力显著提升。 治疗层面，抗体工程催生新一代抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）和T细胞衔接抗体；嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法在高度难治性疾病中可实现持久缓解。但抗原丢失、T细胞耗竭和敌对肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）介导的耐药，限制其广泛应用，联合策略成为重要研究方向。 本特刊第二版在第一卷基础上，进一步推进对血液系统恶性肿瘤分子、遗传、免疫和代谢基础的理解，并最终接收11篇稿件：8篇研究论文、2篇综述和1篇病例报告。全部稿件可归纳为四大主题：肿瘤微环境、炎症与免疫调节；分子诊断、疾病监测与治疗后随访；疾病进展与治疗抵抗的分子机制；靶向与免疫为基础的治疗策略。

研究背景方面，血液系统恶性肿瘤的治疗长期面临分子发现难以转化为临床获益的问题。传统观点将恶性细胞主要视为异常增殖单元，但研究人员认识到，恶性细胞与免疫、代谢及基质微环境之间形成动态互作，这种互作在治疗压力下支持疾病进展并促成免疫逃逸。骨髓、淋巴结和次级淋巴器官中的非恶性细胞与肿瘤细胞进行促瘤对话，影响免疫逃逸和治疗反应。与此同时，致癌转录因子的翻译后调控、非经典代谢信号、细胞因子-受体动力学以及新突变导致的耐药，均需严格临床前研究。先进测序与机器学习提升了早期诊断、风险分层和MRD监测能力；ADC、CAR T细胞疗法等新方法虽具前景，却受抗原丢失、T细胞耗竭和敌对TME相关耐药限制。因此，研究人员有必要在分子机制、微环境互作、诊断技术和联合免疫治疗之间建立更系统的联系，以开发更具靶向性、持久性和安全性的策略。

本研究为《International Journal of Molecular Sciences》特刊第二版的导论与稿件汇编解读。研究人员在第一卷基础上征集并同行评审稿件，最终纳入11篇文献，包括8篇研究文章、2篇综述文章和1篇病例报告，并按四大主题归纳：肿瘤微环境/炎症/免疫调节、分子诊断/疾病监测/治疗后随访、疾病进展与治疗抵抗分子机制、靶向与免疫治疗策略。

主要技术方法方面，研究人员采用数字聚合酶链反应（digital polymerase chain reaction，dPCR）联合随机森林机器学习模型分析儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）骨髓样本基因表达；使用靶向二代测序（next-generation sequencing，NGS）面板分析25例儿童骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）患者队列；以流式细胞术分析20例完成ALL治疗儿童的外周血T细胞亚群；在细胞模型中开展化合物筛选、受体亚基表达分析、泛素-蛋白酶体降解研究、脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FASN）抑制与Gli抑制联合实验、地西他滨（decitabine，DAC）长期暴露耐药建模；并汇总ADC注册研究与CAR T联合纳武利尤单抗（nivolumab）病例资料。

研究结果如下。

(i) 肿瘤微环境、炎症与免疫调节。Alkhatabi等通过体外急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）细胞系研究，发现NSI-5在非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）衍生物中以亚微摩尔浓度诱导线粒体膜电位破坏、氧化还原改变及Bax、Bak1、caspase-3上调，经p53非依赖内源凋亡通路发挥抗白血病作用。Cardillo等分析慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）克隆内亚群，发现IL-23受体（IL-23R）复合体在CXCR4^dim/CD5^bright增殖亚群中富集，抗原非依赖刺激可上调IL-23R，提示IL-23/IL-23R轴是微环境驱动增殖的候选靶点。Cvetkovi?等综述弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）证据，指出全身炎症指数可提供与基因表达谱近似的预后价值且更可及，阿司匹林和COX-2抑制代表可研究的炎症调制方向，但需前瞻验证。

(ii) 分子诊断、疾病监测与治疗后随访。García-Gómez等建立八基因（JUP、MYC、NT5C3B、GATA3、PTK7、CNP、ICOSLG、SNAI1）dPCR表达面板，随机森林模型交叉验证ROC曲线下面积为0.908，在儿童ALL诊断和MRD场景中具备资源受限环境应用潜力。Lovatel等对25例儿童MDS靶向NGS显示，41%检出致病/可能致病变异，NRAS与GATA2最常见，正常核型者70%有分子变异，说明分子谱可补充常规细胞遗传学并影响遗传咨询、供者选择与移植规划。Perkowski等对20例ALL疗后儿童流式分析显示，记忆T细胞、活化T细胞、CD57⁺终末分化效应T细胞、CD4⁺CD8⁺双阳性T细胞持续升高，伴随白细胞和粒细胞减少但淋巴细胞总数升高，反映免疫重建与慢性抗原刺激，相关参数目前属研究型生物标志物。

(iii) 疾病进展与治疗抵抗的分子机制。Hoeness等在HEK-293T细胞中证明，NFE2截短突变逃避ITCH介导泛素化降解，并保护野生型NFE2不被降解，从而增强NFE2转录活性，为骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPNs）向AML进展提供机制解释。Kebenko等在FLT3内部串联重复（internal tandem duplication，ITD）突变AML中发现，FASN抑制下调phospho-Akt、phospho-S6 kinase和Hedgehog–Gli1，FASN抑制联合Gli抑制产生协同抗白血病活性，揭示FLT3-ITD经脂质代谢中间体维持Gli信号的机制。Simonicova等通过DAC长期暴露建立耐药AML细胞系，发现脱氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase，DCK）A180P突变致蛋白经蛋白酶体快速降解、酶活性丧失，从而对阿糖胞苷和吉西他滨交叉耐药，但保留阿扎胞苷敏感性，对骨髓增生异常综合征/AML中去甲基化药物序贯有直接启示。

(iv) 靶向与免疫为基础的治疗策略。Montalbano等综述血液系统恶性肿瘤ADC现状：CD33导向用于AML、CD22导向用于B-ALL、淋巴瘤相关抗原导向用于淋巴瘤；限制因素包括脱靶毒性、载荷毒性、抗原异质性与耐药，未来方向为稳定连接子、新载荷、优化药物抗体比和新表面靶点。Munarriz等报告29岁IVB期难治T细胞/组织细胞丰富大B细胞淋巴瘤（T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma，THRLBCL）病例，抗CD19 CAR T后第+100天因肿瘤PD-L1适应性上调进展，继以nivolumab后达完全代谢缓解并维持4年，证明免疫检查点阻断可挽救适应性免疫抵抗下的CAR T功能。

讨论与结论部分，研究人员总结称，本特刊第二版从机制研究、分子诊断到免疫治疗组合，呈现血液肿瘤学通过分子精准、免疫洞察和治疗创新取得进展的路径。治疗抵抗可经酶突变、代谢适应、翻译后失调或免疫检查点出现而建立，因此需针对具体机制开展高级研究。研究人员希望本特刊推动更多研究，最终加速分子发现向血液系统恶性肿瘤患者更好预后的转化。原文结论强调：progress in hemato-oncology is most effectively achieved through the exploitation of molecular precision, immune insight, and therapeutic novelty；耐药经 enzymatic mutation、metabolic adaptation、post-translational dysregulation 或 immune checkpoint emergence 产生，仍需高级研究；特刊旨在刺激后续研究，加速分子发现转化为 improved outcomes for patients with haematological malignancies。