《Pharmaceuticals》：Long-Term Monitoring of Everolimus Concentrations in Routine Clinical Practice: Evaluation of Patient Percentiles as Quality Indicator and Impact of Analytical Method Change
编辑推荐：
背景：依维莫司（everolimus，mTOR抑制剂）在肿瘤学与器官移植中应用，因治疗窗窄（narrow therapeutic range）且药代动力学变异大，需治疗药物监测（TDM）。患者来源数据可作为实验室方法补充质量指标，提供分析方法真实世界性能信息。
背景：依维莫司（everolimus，mTOR抑制剂）在肿瘤学与器官移植中应用，因治疗窗窄（narrow therapeutic range）且药代动力学变异大，需治疗药物监测（TDM）。患者来源数据可作为实验室方法补充质量指标，提供分析方法真实世界性能信息。方法：回顾性评估瑞典乌普萨拉Akademiska大学医院2012至2025年所有常规全血依维莫司测定，共纳入9089个结果；以第10、25、50、75、90百分位数评估年度与月度浓度分布，分析长期趋势、性别差异、季节变异，以及2021年由Architect（Abbott/Microgenics）转为Cobas Pro e 801（Roche）的方法变更影响。结果：9089个结果中女性3335个、男性5754个；性别间分布相近，中位浓度分别为4.47与4.33 μg/L，总体中位4.37 μg/L；年度检测量稳定；中位浓度由2012年5.22 μg/L渐降至2019–2020年约4.0 μg/L；Cobas方法引入后分布上移，与2020年比第10百分位升45%、中位升21%、第90百分位升11%；室间质量评价与方法学比对支持分析性解释。结论：依维莫司浓度分布长期稳定，无有意义性别或季节变异；患者百分位数监测可检出方法学实施后的分析偏移，可作为TDM检测实用补充质量指标。
研究背景方面，依维莫司（everolimus）是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，广泛用于实体器官移植免疫抑制及部分恶性肿瘤治疗。因其治疗窗窄、个体间药代动力学差异显著，常规需以全血谷浓度（C0）开展治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）。传统室内质控与室间质量评价（External Quality Assessment，EQA）受基质互通性（commutability）限制，难完全反映真实患者样本性能；因此研究人员拟用患者水平百分位数作为连续质量指标，验证其能否敏感识别分析系统变化并反映长期临床实践趋势。该研究发表于《Pharmaceuticals》。
关键技术方法上，研究人员采用回顾性队列设计，样本来源于瑞典Akademiska University Hospital Uppsala科室2012-01-01至2025-12-31全部常规EDTA全血依维莫司报告结果（n=9089），仅含年龄、性别、采样日期与浓度，伪匿名化；前期用Architect c8000+Microgenics QMS?均相颗粒增强透射免疫法，2021-01起换Cobas Pro e 801+Elecsys?竞争电致化学发光免疫法；以第10/25/50/75/90百分位数描述分布，Mann–Whitney U检验比较性别，Kruskal–Wallis检验评估月度变异，并用Passing–Bablok回归做Architect与Cobas配对样本（n=24）方法学比对。
2.1. Changes in Number of Reported Everolimus Results over Time：按年度统计报告数，年结果量509–724份，性别分组百分位数无大差异，说明检测体量稳定、人群结构未造成分布扭曲。
2.2. Changes in Reported Everolimus Results over Time：全期女性中位4.47 μg/L、男性4.33 μg/L（Mann–Whitney U p=0.0019但绝对值近）；高位百分位逐年缓降，2021方法变更后第10、50、90百分位较2020分别+45%、+21%、+11%，证实分布上移来自分析系统而非临床。
2.3. Seasonal Variation in Everolimus Results：月度样本量703–816，中位4.14–4.76 μg/L；Kruskal–Wallis p<0.0001但绝对差<0.3 μg/L，90th百分位波动稍大仍无临床意义；方法验证Passing–Bablok y=1.65x+0.835（斜率95%CI 1.45–1.82，截距0.112–1.651，r=0.94）印证Cobas偏高。
讨论部分总结：研究人员指出患者百分位数长期稳定反映处方与目标浓度一致；性别差小可被浓度引导剂量个体化抵消；2021偏移由Cobas免疫法对依维莫司及代谢物交叉反应、低浓度段非线性偏差导致，临床需方法特异性判读；2012–2020中位下行可能源于他克莫司（tacrolimus）联合方案、指南下调靶浓度（3–6 μg/L）及病例组合变化，但缺移植类型/合并用药无法定论；季节变异统计显著却不具临床意义，支持分析稳健性；本监测是对常规QC/EQA的补充，能快检系统偏移，但单中心、无结局与LC-MS/MS参比、无个体协变量为局限。
结论部分翻译：综上，依维莫司浓度长期患者分布总体稳定；性别与月度差异虽达统计显著，但绝对差小、无临床意义；2021年Architect转Cobas后百分位数显著偏移，与方法学验证中Cobas结果更高一致；这些发现支持将患者百分位数分析作为有价值补充质量指标，可检出分析偏移并揭示TDM实践长期趋势。
