《Cancers》：Focused Ultrasound Therapies for Brain, Liver, Prostate, and Breast Cancer Applications: Clinical Evidence and Future Directions
编辑推荐：
聚焦超声（Focused Ultrasound, FUS）是一种新兴且不断演进的微创治疗平台，正在帮助重新定义恶性疾病的管理。临床转化进展迅速，多项已完成和正在进行的临床试验证明了FUS在癌症治疗中的安全性、可行性和早期疗效。本手稿综合了部分可用的临床数据和正
聚焦超声（Focused Ultrasound, FUS）是一种新兴且不断演进的微创治疗平台，正在帮助重新定义恶性疾病的管理。临床转化进展迅速，多项已完成和正在进行的临床试验证明了FUS在癌症治疗中的安全性、可行性和早期疗效。本手稿综合了部分可用的临床数据和正在使用的设备平台，并评估了涉及四个不同实体器官癌症的已完成和正在进行临床试验的结果。为遵守受邀文章的编辑参数，本综述将不提供临床试验数据和/或文献的荟萃分析，而是重点介绍目前可用的部分临床证据以及已用于治疗脑、肝、前列腺和乳腺癌的FUS技术。
1. 引言
聚焦超声（FUS）作为一种非侵入性治疗手段，通过影像引导将声能精确递送至目标位置，无需切口或使用电离辐射即可产生特异性生物学效应。除热消融外，FUS还可增加血管通透性、促进局部药物递送或激活声动力治疗（SDT）、通过空化介导细胞液化以及刺激免疫应答。本文回顾了FUS在脑、肝、前列腺和乳腺癌中的技术基础、生物学机制、临床试验证据与未来方向。
2. 脑癌
2.1 方法与参考文献依据
作者于2026年6月检索了ClinicalTrials.gov，使用“胶质母细胞瘤AND聚焦超声”等术语，纳入以FUS或高强度聚焦超声（HIFU）作为干预措施的介入试验，排除仅将超声作为影像引导工具的试验。该检索受限于单一注册库和时间点，并非正式系统评价。
2.2 临床使用中的设备
当前主导脑癌临床试验的三种FUS技术为：Exablate（InSightec，海法，以色列）——MRI引导的经颅FUS系统，采用1024阵元半球形相控阵头盔，可实时靶向和测温；SonoCloud-9（CarThera Corp，里昂，法国）——植入式九发射器装置，置于颅骨切除部位，可重复开放血脑屏障（BBB）；NaviFUS（NaviFUS Corp，台北，台湾）——神经导航引导的低强度FUS系统，基于256阵元相控阵换能器，无需MRI环境。其他设备如Alpheus Medical、Delsona Therapeutics和Cordance Medical的设备也在临床评估中。
2.3 FUS介导的血脑屏障开放用于药物递送
BBB开放是神经肿瘤学中FUS最成熟的临床应用。FUS联合静脉微泡可瞬时开启局灶性BBB，提高药物脑内浓度。早期研究显示对比增强在约20小时内消退且无严重不良事件。复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者中，重复SonoCloud BBB破坏联合卡铂安全可行，中位总生存约12.9个月。SonoCloud-9联合白蛋白结合型紫杉醇的研究中，配对活检显示超声处理区紫杉醇浓度较非处理区增加3.7倍，卡铂浓度增加5.9倍。一项多中心1/2期试验中，新诊断高级别胶质瘤患者接受FUS联合替莫唑胺，中位总生存为31.3个月，优于匹配对照的19.3个月。此外，MRI引导FUS可增强HER2阳性脑转移瘤中曲妥珠单抗的摄取，靶病灶放射性标记抗体摄取增加约101%。
2.4 FUS支持的液体活检
FUS液体活检是BBB开放的诊断性延伸，屏障破坏可释放肿瘤来源的游离细胞DNA（cfDNA）、细胞外囊泡和脑特异性蛋白至外周血。一项概念验证研究在9例GBM患者中连续进行MRI引导FUS，超声后血浆cfDNA、神经元来源细胞外囊泡和S100B分别增加约2.6倍、3.2倍和1.4倍；在携带IDH1突变的一例患者中，突变拷贝数富集2至3倍。
2.5 声动力治疗
声动力治疗（SDT）通过声敏剂（如5-氨基乙酰丙酸，5-ALA及其类似物SONALA-001）在肿瘤细胞内转化为原卟啉IX，经非热FUS激活产生细胞毒性活性氧，选择性杀伤肿瘤细胞。首次人体试验显示安全性和耐受性，并提供了体内肿瘤细胞死亡的直接证据。
2.6 领域现状
已完成的试验证实FUS可在不同级别胶质瘤中安全有效地开放BBB，并观察到药物/抗体摄取和病灶反应。作者检索共确定34项注册试验，其中多数为成人、针对胶质瘤，主要终点为安全性/可行性，已完成试验（18项）与进行中试验（16项）大致分布均匀，提示证据基础正从可行性转向疗效终点。
2.7 未来方向
FUS液体活检和SDT是有前景的新兴应用，关键下一步是通过随机试验确证FUS能改善临床结局。挑战包括优化治疗协议、确定时机与频率、整合系统治疗，以及考虑颅骨厚度和结构的变异性。总之，BBB开放是神经肿瘤学中最成熟的FUS应用，多中心1期数据证实其重复周期安全性，并获得组织水平的药物递送增加证据；一项非随机比较提示生存获益，但尚待随机试验确认。SDT和液体活检仍处于安全/可行性阶段。
3. 肝肿瘤与组织碎化术（Histotripsy）
3.1 方法与参考文献依据
作者对PubMed进行了检索，纳入以“肝组织碎化术”为评价和临床实施重点的文献，尤其关注所有人体研究，并包容所有研究类型。由于目前发表的临床结局和疗效数据有限，相关结论需谨慎解读。
3.2 背景
组织碎化术于2004年首次提出，利用高强度短脉冲FUS使靶细胞内天然存在的微小气泡膨胀和塌陷，产生空化效应、机械破坏和细胞液化，依赖机械力而非热效应，同时保留细胞蛋白和抗原以及富含胶原的结构（如血管和胆管）。2023年秋，组织碎化术（Histosonics Corp，普利茅斯，明尼苏达州，美国）获得FDA批准用于治疗肝肿瘤。商业设备产生约3×3×6 mm的气泡云，以螺旋进动方式消融肿瘤。
3.3 领域现状
首次人体THERESA试验和关键性HOPE4LIVER研究提供了FDA批准的依据，两项试验均证实可在肝脏内产生局灶组织破坏。关键试验入组44例患者，技术成功率达95.5%，达到预定安全性目标，肿瘤类型在肝细胞癌（HCC）和转移性非HCC间大致均分，平均治疗肿瘤尺寸为1.5 cm，随访中出现7例严重不良事件。随后的多中心研究评估了295例患者的510处肿瘤，平均治疗肿瘤尺寸为2.85 cm，最常见为结直肠癌起源，仅观察到3例严重并发症（均为疾病进展）。生存数据仅来自关键试验，HCC和转移性疾病的1年生存率分别为74%和49%。文献中观察到并发症率差异，包括癌症超进展、血栓事件和出血并发症，需进一步追踪评估。
3.4 治疗临床病例
作者提供了两个临床案例：一例67岁女性乳腺癌寡转移肝转移灶（2.5 cm）接受组织碎化术，术后当日出院，1周出现无症状转氨酶升高（AST 623 U/L，ALT 276 U/L），6周恢复正常；随访影像显示靶向准确，无并发症。另一例为转移性神经内分泌肿瘤肝脏6段病灶，组织碎化术后10个月MRI显示病灶缩小。
3.5 未来方向
临床前工作继续改善靶向技术，如使用对比增强超声和/或多模态融合成像。组织碎化术后远隔效应（abscopal effect）有前景，但仍处于临床前评估阶段。总之，肝组织碎化术对原发性和转移性肝癌患者是一种有前景的新选择，但需要更强有力的验证，治疗范式、患者选择、即刻不良事件和长期结局均需进一步研究。
4. 前列腺癌
4.1 方法与参考文献依据
使用PubMed/MEDLINE和Google Scholar检索，结合受控词汇（MeSH）和布尔查询，排除病例报告、社论、动物研究、纯工程报告和重复队列的过时出版物。限制英文可能引入语言偏倚，缺乏正式系统评价方案可能导致审查者偏倚，且发表偏倚可能高估疗效。
4.2 全腺体消融试验结果
全腺体HIFU消融试验显示出中期的良好结果，但生化控制率因风险分层和随访时间而异。HIFI试验（前瞻性全国非劣效性研究）比较了3328例患者的HIFU与根治性前列腺切除术（RP），30个月挽救治疗无生存率分别为89.8%和86.2%，两组均无远处转移或前列腺癌特异性死亡，HIFU在癌症控制上非劣效于RP且功能保留更好。长期数据显示10年癌症特异性生存率为94%（HIFU）对比98%（RP），生化无病生存率为70%对比80%；HIFU在中危（p=0.010）和高危（p=0.048）患者中癌症特异性生存显著降低。
4.3 部分和局灶腺体消融试验结果
PART可行性随机对照试验比较了HIFU部分消融（主要为半腺消融）与RP，显示随机化可行性，HIFU组1年生化无病率为78–84%，尿控和性功能保留更优。最大规模多中心队列纳入1379例接受局灶HIFU的男性（15年随访），7年无失败生存率为69%，中危和高危分别为68%和65%；7年无转移率和前列腺癌特异性生存率均为100%，挽救性全腺或系统治疗无生存率为75%。
4.4 与标准全腺体治疗比较
HIFI试验显示HIFU尿控显著更好（相对风险0.76，p<0.001），勃起功能保留更优（IIEF-5评分中位下降4分对比9分，p<0.001）。Shah等倾向评分匹配分析显示，局灶治疗3、5、8年无失败生存率分别为92%、89%、86%，优于腹腔镜根治术的86%、82%、79%（p=0.03），无尿垫尿控率分别为97%对比86%（p=0.0007），足以进行插入性行为的勃起功能分别为68%对比39%（p<0.0005）。
4.5 FALCON共识患者选择
FALCON共识强调严格的患者选择。现行标准通常包括低至中危局限性前列腺癌、MRI可见病灶、PSA≤15 ng/mL、ISUP等级分组≤3、多参数MRI上≤2个可疑病灶。关键排除标准包括肿瘤紧邻尿道括约肌或尿道、高体积Gleason 6或任何Gleason≥7病灶位于未治疗区域、需消融神经血管束的双侧病灶，以及临床分期≥T3a。
4.6 技术限制
体型限制包括直肠狭窄或无法容纳经直肠探头。前列腺体积>40 mL一般可接受。广泛前列腺钙化会阻碍超声传播。前部肿瘤和靠近外括约肌的尖部肿瘤构成技术挑战，尖部病灶有括约肌损伤和尿失禁风险。
4.7 并发症
FUS治疗后急性尿潴留发生率为3–10%，通常临时导尿处理。直肠尿道瘘罕见（<1%）但严重。勃起功能障碍影响20–25%术前勃起功能正常的患者，显著低于RP后的60–70%。尿失禁不常见（2–6%）且多为暂时性。其他并发症包括尿路感染（5–10%）、尿道狭窄（3–5%）和下尿路症状。
4.8 未来方向
正在进行的登记研究将积累10年以上的长期结局数据。与免疫治疗的联合策略正在研究中。人工智能引导的治疗计划（利用深度学习算法进行自动病灶分割和消融区优化）有望提高精准度并减少操作者变异性。总之，局灶HIFU是局限性前列腺癌的微创治疗选择，与RP相比功能保留更优；全腺HIFU目前认为是研究性的，尤其对高危前列腺癌。在良好选择患者中，局灶HIFU提供与RP相当的肿瘤学结局和更好的功能结局。
5. 乳腺癌
5.1 方法与参考文献依据
本节为叙述性综合而非系统评价，通过PubMed和ClinicalTrials.gov检索至2026年6月，优先纳入直接评价FUS介入治疗原发或转移性乳腺癌并报告安全性、可行性、病理、影像、免疫或局部控制结局的临床研究。未使用预注册方案和结构化偏倚风险评估，文献异质性限制直接比较。
5.2 热消融
早期临床试验探索了HIFU消融原发乳腺癌的可行性和安全性。Wu等将48例T1–T2期患者随机分配至改良根治术联合或不联合新辅助HIFU，报告完全凝固坏死且无严重不良事件，免疫组化提示肿瘤细胞失去增殖和转移潜能。另一组22例较大肿瘤（平均直径3.4 cm）的系列中，活检显示完全坏死，6–12个月后被纤维腺体组织和完全纤维化替代。Furusawa等两项MR引导FUS（MRgFUS）试验（分别30例和21例）报告90%病例消融≥95%肿瘤体积、95%患者完全坏死，单例局部复发在对比增强MRI上可靠检出。但这些试验缺乏对照臂和长期肿瘤学终点，选择偏倚难以排除。
5.3 组织碎化术
FDA于2023年对肝肿瘤组织碎化术授予de novo许可后，该非热机械消融技术向其他实体恶性肿瘤扩展的兴趣增加。有病例报告显示对雌激素受体阳性乳腺癌多发肝转移进行分期组织碎化术后获得完全代谢反应，但人体原发乳腺癌的直接应用尚未报道，预计未来将有临床试验。
5.4 免疫调节与联合治疗
Wu等随机试验中，HIFU组患者HSP70上调，循环CD3
+、CD4
+、CD8
+、B淋巴细胞和NK细胞增加，且肿瘤引流淋巴结出现免疫激活，提示免疫刺激效应。一项转移性乳腺癌双臂先导研究（Breast 48，NCT03237572）评估亚全HIFU消融单病灶联合帕博利珠单抗（PD-1阻断），按HIFU前后接受免疫治疗的时序随机分组，入组已完成，免疫分析正在进行。一项正在入组的1期试验（Breast 54，NCT04796220）在I–III期乳腺癌中将热消融FUS与低剂量吉西他滨联合，基于临床前显示该联合可改善适应性免疫依赖性肿瘤控制。此外，21例患者的临床试验（NCT04431674）采用MRgFUS联合微泡（MRgFUS-MB）增加肿瘤对电离辐射的敏感性，无≥3级微泡相关不良事件，83%肿瘤获得部分或完全缓解，2年局部控制率为76%（95% CI 54–100%）。目前尚无设备获批用于这些适应症。
5.5 限制
肿瘤与皮肤或胸壁距离不足可能阻碍安全声能递送。在乳头-乳晕复合体或腋窝区域实现可靠换能器贴附存在技术挑战。所有消融策略共有的基本局限是无法获得手术标本进行组织病理学切缘评估。
5.6 随访与监测
术后需采用对比增强MR和钼靶进行监控，治疗区内无强化提示消融成功，新发或持续强化区域需活检。
5.7 风险与并发症
已发表的乳腺癌FUS试验中严重不良事件发生率低。声学入口处皮肤烧伤是最常见不良事件，通常保守治疗即可。肿瘤靠近胸壁时可能出现肋骨骨膜炎或疼痛。设备相关并发症（如MRgFUS-MB方案中微泡相关事件）较轻微。尚无与FUS相关的死亡报道。
5.8 未来方向
正在进行的试验将确定FUS作为单药或与免疫治疗、化疗/放疗联合的最佳角色。实时MR测温、治疗计划和人工智能技术的进步将持续提高靶向精度。FUS设备获批用于乳腺癌治疗将为寻求微创选择的患者带来有意义的进展。总之，FUS仍处于研究阶段，但是一种有前景的完全非侵入性局部治疗手段。热消融目前是临床最成熟的应用，早期研究支持其短期安全性和病理坏死；基于FUS的免疫调节及与检查点抑制剂、化疗和放疗的联合策略仍处于早期，组织碎化术用于原发乳腺癌仍处于临床前阶段。
6. 结论
FUS技术的发展将影像引导与精确靶向的声能递送相结合，可非侵入性治疗癌症。根据声学参数不同，FUS可充当热消融工具、机械破坏器、药物递送增强剂或免疫调节剂，并能与化疗、免疫治疗、生物制剂和放疗整合。在本文所述实体瘤和平台之外，FUS也正在胰腺、肾、肌肉骨骼系统、软组织、皮肤和甲状腺等部位开展临床试验。临床转化仍存在障碍，包括治疗协议标准化不足、设备技术差异、某些技术仅针对单一类型和位置的癌症、长期临床疗效数据有限，以及成本和基础设施要求。未来方向包括将人工智能整合至治疗计划、开发更好的实时监测工具、扩大适应症并争取FDA批准用于更多肿瘤类型。持续研究和稳健的临床试验数据对于明确FUS在癌症治疗中的作用至关重要。随着临床经验积累和技术创新，FUS有潜力成为未来多学科、多维度癌症护理的组成部分。
