《International Journal of Nanomedicine》：Receptor Co?targeting Strategies for Personalized Ovarian Cancer Therapy
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摘要：卵巢癌因诊断延迟、频繁复发以及对铂类化疗的快速耐药而具有极高的致死率。尽管针对多条致癌通路的合理药物联用方案颇具前景，但其临床效用常受限于剂量限制性毒性和肿瘤异质性。抗体药物偶联物（ADC）通过将强效药物直接递送至肿瘤细胞，提供了一种替代方案，从而降低全
摘要：卵巢癌因诊断延迟、频繁复发以及对铂类化疗的快速耐药而具有极高的致死率。尽管针对多条致癌通路的合理药物联用方案颇具前景，但其临床效用常受限于剂量限制性毒性和肿瘤异质性。抗体药物偶联物（ADC）通过将强效药物直接递送至肿瘤细胞，提供了一种替代方案，从而降低全身毒性。通过双重靶向共表达的肿瘤特异性细胞表面受体对，可进一步增强该策略，以扩大肿瘤覆盖范围并实现协同活性药物的精准递送。此外，基于纳米技术的平台通过将多种靶向配体和载荷整合至单一药物递送系统中，进一步拓展了上述概念。系统性地鉴定和验证新型共靶向细胞表面受体（如G蛋白偶联受体（GPCR）），其具有高度肿瘤相关性和快速内化特性，有望改善肿瘤覆盖率和耐药亚群中的药物摄取。所概述的策略有望推动卵巢癌精准个体化治疗的发展。然而，双受体策略在很大程度上仍处于研究阶段，临床前验证有限，其临床转化面临受体异质性、肿瘤选择性不确定、潜在脱靶效应以及肿瘤微环境屏障导致的递送效率低下等挑战。此外，生产工艺、安全性和监管要求等问题亦亟待解决。
**当前卵巢癌治疗**
**一线治疗**
卵巢癌的标准一线治疗策略包括初次或间隔减瘤手术，随后进行以卡铂联合紫杉醇为基础的静脉化疗方案。该标准方案的治疗周期可持续长达18周，包括新辅助和辅助治疗阶段。国际治疗指南一致推荐卡铂-紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗作为首选一线治疗方案。近年来，新辅助化疗的应用显著增加，目前已成为肿瘤负荷大、手术耐受性差或实现最佳肿瘤细胞减灭术可能性低的患者的既定替代选择。根据美国食品药品监督管理局（FDA）批准的指南，铂类-紫杉烷类新辅助化疗后应理想地在四个或更少周期内进行间歇性肿瘤减灭术。累积证据表明，新辅助方法在经适当选择的患者中具有较高疗效。当前的一线化疗方案已超越卡铂和紫杉醇，还包括博来霉素、依托泊苷和顺铂（BEP）、吉西他滨-顺铂、卡铂-依托泊苷-博来霉素（JEB）、长春新碱-放线菌素D-环磷酰胺（VAC）以及硫酸长春碱-异环磷酰胺-顺铂（VeIP）等方案。这些方案出现在权威肿瘤药物列表中，并适用于特定的组织学亚型，突显了卵巢癌治疗的异质性。
**维持治疗**
尽管一线治疗取得了进展，但大多数患者最终仍会复发，因此迫切需要有效的策略来延长或理想地避免缓解后复发。维持治疗已成为当代卵巢癌管理的核心组成部分，尤其是在一线铂类化疗获得完全或部分缓解之后。一种主要策略是口服PARP抑制剂，包括奥拉帕利、尼拉帕利和瑞卡帕利，在BRCA突变或同源重组缺陷（HRD）肿瘤患者中显示出显著的无进展生存获益，使其成为生物标志物指导治疗中的关键药物。此外，抗血管生成血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂如贝伐珠单抗（安维汀）可在一线化疗方案使用后继续作为维持治疗，指南推荐强调其在延长疾病控制中的作用。这些FDA批准的维持疗法显著改善了预后，并反映了向个性化、分子指导的精准治疗策略演变的更广泛趋势。
**二线治疗**
当患者在一线及维持治疗后复发时，二线治疗至关重要。在此阶段，疾病以化疗耐药导致的持续复发为特征。复发性疾病的治疗格局日益由靶向干预所定义。ADC的兴起是卵巢癌治疗中最重要的进展之一。Mirvetuximab soravtansine靶向叶酸受体-α（FRα），已成为铂类耐药FRα阳性上皮性卵巢癌的重大进展。它由FRα特异性单克隆抗体通过二硫键连接含巯基的美登素衍生物（DM4）——一种强效微管破坏性细胞毒性载荷组成；抗体组分选择性结合过表达FRα的卵巢癌细胞，被内化后在细胞内释放DM4以诱导细胞死亡。其获批得到了具有里程碑意义的III期MIRASOL试验的支持，该试验显示其在铂类耐药FRα阳性疾病患者中优于研究者选择的单药化疗。与此同时，trastuzumab deruxtecan（T-DXd）已扩大了人表皮生长因子受体2（HER2）阳性卵巢癌的治疗可能性，反映了ADC在实体瘤中的广泛发展势头。在单药ADC之外，联合策略如使用程序性死亡-1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗联合紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）已扩展了铂类耐药疾病的治疗选择。
新兴的激酶抑制剂重新定义了分子特征明确的复发性卵巢癌亚型的治疗选择。其中，avutometinib是一种靶向丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的双靶点RAF/MEK抑制剂，而defactinib是一种选择性黏着斑激酶（FAK）抑制剂，在KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌中显示出良好的活性——该亚型通常对常规化疗耐药。这些药物目前正在临床中作为靶向治疗方法进行评估。该组合通过RAF/MEK抑制同时抑制MAPK通路激活，并减少FAK介导的肿瘤-基质信号传导，与当代针对通路失调的精准肿瘤学策略相一致。早期研究也在评估诸如rigosertib联合磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/mTOR）抑制剂等组合，旨在通过同时破坏RAS通路驱动的信号传导和PI3K/mTOR轴来克服治疗耐药。这些基于激酶的策略共同强调了在多节点通路抑制治疗耐药性疾病中的合理性。
**新兴治疗**
纳米技术驱动的递送系统代表了另一个关键前沿。聚合物纳米颗粒偶联物如CRLX101，其中喜树碱通过共价连接至环糊精-聚乙二醇共聚物，形成自组装纳米颗粒，通过延长循环时间和增强渗透滞留（EPR）效应增强瘤内蓄积，并通过可水解连接子实现控制释放。重要的是，这些平台尚未纳入主动靶向配体或抗体，尽管受体导向的纳米颗粒策略预计将在未来显著提高选择性和临床疗效。其他纳米构建体，包括设计用于共递送化疗药物、PARP抑制剂、siRNA或细胞因子的脂质或聚合物载体，已进入早期临床试验阶段，正在评估其安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。例如，一项II期试验正在评估伊立替康脂质体联合贝伐珠单抗治疗复发性铂类耐药卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。
尽管免疫检查点抑制剂单药在上皮性卵巢癌中显示出有限的效果，但作为与PARP抑制剂和抗血管生成药物的联合疗法具有良好前景。最近的一个例子是KEYNOTE-B96试验中帕博利珠单抗联合紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）用于PD-L1阳性铂类耐药疾病，该方案最近已获得FDA批准。此外，durvalumab（PD-L1抑制剂）和tremelimumab（CTLA-4抑制剂）已在不同临床阶段进行评估，以探索其与PARP抑制剂和抗血管生成维持方案的协同作用，从而克服免疫抑制性肿瘤微环境。
细胞疗法为治疗创新增添了新的维度，靶向间皮素、FRα和HER2的嵌合抗原受体（CAR）T细胞试验已通过概念验证阶段。然而，截至2026年初，尚无CAR-T细胞疗法获FDA批准用于卵巢癌治疗。这可能反映了该方法面临的主要转化障碍，如肿瘤穿透、抗原异质性和毒性。虽然其对卵巢癌的治疗影响仍不确定，但CAR-T细胞研究持续验证可用于ADC和配体功能化纳米颗粒设计的细胞表面抗原。
**未来卵巢癌治疗的共靶向策略**
尽管当前联合疗法和ADC具有临床实用性，但卵巢癌因其高度的瘤内异质性和适应性耐药而仍然难以治疗。克服这些障碍需要将多种抗癌药物特异性递送至靶细胞。例如，通过共靶向两条不同的癌症通路，经由两种不同的表面受体递送载荷，有可能绕过耐药网络并实现合成致死。然而，实施这一复杂策略需要个性化方法以选择最佳靶向受体和匹配药物装载至工程化纳米药物中。
**策略：受体共靶向**
卡铂和紫杉醇的联合应用通过同时破坏不同的分子机制实现了显著的肿瘤消退。虽然通路抑制策略能有效阻断细胞内信号传导，但受体共靶向代表了一种范式转变——利用过表达的细胞表面受体并非用于抑制，而是作为分子入口以增强精准化疗递送。通过使用多个细胞入口经由共同受体靶向同时递送协同作用的小分子抑制剂，可以实现多层靶向策略。建议的方法可能包括经典化疗和靶向治疗的组合。新策略需要专门设计，以通过ADC和表面装饰及载药纳米颗粒对细胞表面受体的双重靶向来增强治疗压力。在维持治疗期间，PARP和激酶抑制剂可能在增加治疗压力以抑制存活过一线治疗的残留耐药克隆方面发挥核心作用。总的来说，这些分层策略旨在通过选择性地在癌细胞和肿瘤微环境中实现更高的治疗浓度来根除剩余肿瘤细胞，从而在最大程度减少对健康组织毒性的同时防止肿瘤复发。
受体共靶向药物递送系统（DDS）正由双特异性ADC、多表位/多载荷ADC、双抗原细胞疗法和新兴双配体纳米载体推动快速发展。然而，目前尚无共靶向DDS获得FDA批准，mirvetuximab soravtansine和trastuzumab deruxtecan仍是卵巢癌临床可用的仅有的单受体ADC。这一空白凸显了对下一代平台的需求，以应对受体异质性和由适应性信号重连引起的治疗逃逸。
DDS的受体共靶向正逐渐超越卵巢癌转化相关性的概念。PD-1联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的双重检查点阻断代表了受体共靶向最先进的示例，目前正在进行临床试验。然而，PD-1和CTLA-4联合阻断在未经选择的卵巢癌队列中显示出有限的疗效，受到免疫抑制性肿瘤微环境、高患者间异质性和缺乏预测性生物标志物的限制。在临床前研究中，TJ102（一种靶向钙黏蛋白6（CDH6）和FRα的双特异性ADC）和MC003（一种首创的双载荷ADC，结合两个FRα表位）展示了双靶向抗体平台如何改善载荷递送和抗肿瘤活性。同样，B4M3 CAR-T细胞靶向间皮素（MSLN）和B7家族免疫检查点相关抗原（B7-H3），进一步强调了双抗原细胞疗法在应对抗原异质性方面的潜力。总之，这些方法支持受体共靶向作为提高特异性、克服耐药和扩大卵巢癌治疗窗口的策略的合理性。
**载体：纳米颗粒平台**
除ADC和CAR-T细胞外，配体功能化纳米颗粒将共靶向范式扩展至纳米尺度的药物递送。尽管ADC已成熟，但配体功能化纳米颗粒提供了额外优势。值得注意的是，它们可以在单一载体上呈现高密度配体，实现肿瘤细胞上的多价受体结合。这种多价性有助于更有效地靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境或腹膜腔的组分。此外，这些平台可以在单一系统内共同封装多种载荷，如化疗药物、PARP抑制剂和成像剂。与ADC相比，纳米颗粒每个颗粒可携带显著更高的载荷，可能改善治疗效果同时降低成本。聚合物纳米颗粒、脂质体和无机或混合纳米载体均可通过受体特异性配体（如叶酸、肽或抗体）进行工程化修饰，实现尺寸、表面电荷和释放动力学的灵活调节以匹配卵巢肿瘤生物学。配体功能化纳米颗粒在卵巢癌模型中持续增强药物蓄积并减少脱靶毒性。这些发现为能够利用共表达受体改善肿瘤摄取并以高精度克服瘤内异质性的共靶向纳米载体提供了强有力的理论基础。
在生物制品、纳米载体和细胞疗法中，受体共靶向已成为应对卵巢癌核心挑战（包括可变受体表达、适应性耐药和低效的细胞内药物递送）的多功能策略。未来的临床成功取决于生物标志物驱动的患者选择、合理的受体配对以及与肿瘤特异性表达谱相匹配的载荷选择。
配体功能化纳米颗粒的临床转化仍具挑战性，尽管其具有相当大的治疗潜力。制造复杂性、可扩展性、批次间重现性和监管要求持续阻碍其开发和商业化。此外，靶向配体的密度和空间组织必须仔细优化，因为过度或不足的表面功能化可能不利地影响受体识别、生物分布、肿瘤穿透和细胞摄取。全身给药后，纳米颗粒表面也可能被血清蛋白包被，形成蛋白质冠，从而改变靶向性能、药代动力学、生物分布和细胞相互作用。重复给药可能进一步诱导加速血液清除，可能减少全身暴露和治疗效果。所有这些因素都可能导致在临床转化中遇到的困难——尽管这些纳米颗粒系统在临床前表现出良好的活性。因此，下一代共靶向纳米药物的设计应在开发的最早阶段就纳入可制造性、重现性、安全性、药代动力学行为和监管可行性。
目前处于实验阶段的纳米颗粒平台研究显示出克服受体异质性的巨大潜力。用生物素/叶酸（靶向钠依赖性多维生素转运蛋白（SMVT）和FRα）或透明质酸/叶酸（靶向CD44和FRα）功能化的双配体纳米颗粒在临床前模型中显示出显著增加的细胞摄取和更有效的细胞毒性载荷（如阿霉素）递送。最近的研究还强调了共靶向在一项68Ga标记的叶酸-KR（其中KR为HER2结合肽序列）研究中的诊断和治疗诊断学潜力，这是一种同时靶向FRα和HER2的异二聚体正电子发射断层扫描（PET）放射性示踪剂，显示出增强的肿瘤蓄积和优于单受体探针的成像对比度。这支持了双受体结合可以增强肿瘤识别和受体介导的细胞内转运的概念，不仅用于成像，而且作为化疗载荷的高选择性入口。
**卵巢癌治疗中的潜在共靶点**
在确定了受体介导的抗癌化合物共递送的优势后，研究人员检查了利用卵巢癌中频繁共表达模式作为双重分子入口的特定受体对，以实现精准药物递送。历史上，卵巢癌受体靶向治疗集中于研究充分的生物标志物，如FRα、HER2、表皮生长因子受体（EGFR）、细胞表面黏附受体（CD44）、钠依赖性磷酸转运蛋白2B（NaPi2b）和促黄体生成素释放激素（LHRH）受体。在这些经典标志物之外扩展，为通过现代共靶向平台靶向侵袭性、转移性和治疗耐药性肿瘤亚群提供了机会，这些平台可以整合pH响应药物释放、基因治疗、光动力激活和模块化纳米载体系统，从而在统一靶向架构内实现多层干预。
肿瘤细胞上两个过表达受体的同时结合提供了一种策略，可创建双识别界面，增强结合亲和力并提高在遗传和表型多样的肿瘤群体中区分恶性细胞和正常细胞的能力。这种增强的选择性在双靶向示意图中得到了说明。当使用配体装饰的纳米载体实施时，受体共靶向通过利用多种受体介导的内化途径进一步改善药物递送。在这种方法中，双靶向平台也可以设计为在同一系统内递送两种治疗药物，如合成致死药物组合。结果是，癌细胞被优先消除，而缺乏两种受体共表达或仅表达一种的健康细胞得以幸免。肿瘤特异性细胞表面蛋白的系统性鉴定可以提供可靶向受体的多功能库，将受体共靶向定位为开发下一代卵巢癌疗法的基础策略。
在更广泛的双受体靶向方法中，G蛋白偶联受体（GPCR）作为卵巢癌治疗的多功能且具有生物学影响力的共靶点正获得越来越多的认可。这些受体构成最大且功能最多样化的受体家族之一，调节关键的肿瘤相关过程，如增殖、迁移、代谢适应、炎症和存活。重要的是，卵巢肿瘤和腹水液显示出独特的GPCR表达特征。
从药物递送的角度来看，GPCR提供了几个独特优势。其天然配体诱导的内化可能实现配体装饰药物载体的有效摄取，从而改善细胞质药物递送并帮助规避外排介导的耐药——这是卵巢癌治疗失败的主要原因之一。几种GPCR，包括凝血因子II凝血酶受体（F2R；又称蛋白酶激活受体1/PAR1）、溶血磷脂酸受体（LPAR1/2/3）、C-X-C基序趋化因子受体4（CXCR4）、GPR137、GPR137B、P2RY6（嘧啶能受体）和GPR161，在卵巢癌中频繁上调，并与侵袭性疾病行为及较差临床预后相关。
在新兴的GPCR共靶点中，F2R作为卵巢癌进展的关键驱动因素获得了特别关注。F2R表达升高与肿瘤侵袭性增强和预后不良密切相关。F2R激活促进细胞因子重塑、运动性增强以及与周围基质成分的相互作用，从而促进转移扩散。值得注意的是，抑制F2R可减少肿瘤细胞迁移并恢复对铂类化疗的敏感性，突显其在旨在克服耐药的共靶向策略中的潜在价值。
LPAR家族，尤其是LPAR3，在腹膜腔内卵巢癌生长中也发挥着关键作用。卵巢肿瘤持续暴露于腹水中高浓度的溶血磷脂酸（LPA），强烈激活LPAR3介导的信号传导。这种激活驱动肿瘤增殖、炎性细胞因子产生和血管生成，这些是导致侵袭性疾病行为和腹膜播散的关键过程。因此，靶向LPAR3提供了一种直接中断卵巢癌特有肿瘤-腹水信号回路的手段，使其成为旨在限制生长、侵袭和治疗耐药的受体共靶向方法的有吸引力的伙伴。
另一个关键的GPCR是CXCR4，它是卵巢癌肿瘤播散和复发的主要调节因子。CXCR4引导肿瘤细胞趋向支持性微环境生态位，与转移扩散和预后不良密切相关。其在晚期疾病中的一致过表达，加上其在引导肿瘤细胞迁移中的积极作用，使CXCR4成为高优先级共靶点，特别是与FRα等既定标志物联合使用时，双受体系统可以扩大肿瘤覆盖范围并增强递送精度。
在这些特征明确的GPCR之外，几种新兴受体因在肿瘤持续存在和适应性生存中的作用而受到关注。LGR6与干细胞样、治疗耐药的肿瘤细胞群体有关，可能有助于治疗后的肿瘤再生。因此，共靶向LGR6可能有助于消除负责复发的细胞亚群。
其他黏附相关GPCR，包括黏附G蛋白偶联受体G1（ADGRG1，又称GPR56）和ADGRF5（GPR116），介导肿瘤细胞黏附、侵袭以及与周围腹膜环境的相互作用——这些过程对卵巢癌在腹腔内的播散至关重要。靶向这些受体可能有助于限制腹膜播散并降低肿瘤种植效率。甲状旁腺激素2受体（PTH2R），虽然特征化程度较低，但已被证明在部分卵巢肿瘤中表达升高。新兴证据表明PTH2R可能影响肿瘤细胞通讯和生存通路，使其成为双靶向策略中进一步评估的有前景的候选者。
重要的是，这些GPCR补充了叶酸受体的既定作用，叶酸受体仍然是卵巢癌中最可靠和临床验证的表面标志物之一。FRα提供高肿瘤选择性，当与GPCR靶点配对时，能够更广泛地覆盖异质性肿瘤细胞群体。叶酸受体与GPCR（如CXCR4或LPAR3）的共靶向通过同时应对高度增殖的肿瘤细胞和更具侵袭性、治疗耐药的亚群提供了战略优势。
尽管这些候选受体具有治疗潜力，但有几个因素可能决定其是否适合共靶向递送应用。受体表达在患者之间、卵巢癌亚型之间以及同一肿瘤的不同区域之间可能存在显著差异，可能限制靶点结合的稳定性。合适受体对的临床鉴定可能需要整合转录组分析、空间蛋白质组学、多重免疫组织化学和单细胞测序方法，以准确解析异质性肿瘤群体中的受体共表达模式。新兴的人工智能辅助分析框架可能通过结合分子、空间和临床数据集来进一步促进患者分层，以识别最有可能从受体共靶向策略中获益的个体。此外，受体在配体结合亲和力、内化动力学、细胞内运输和循环能力方面存在差异，所有这些都可能影响受体介导的药物摄取、细胞内加工和载荷释放。候选受体在健康组织中的表达也必须仔细评估，以尽量减少脱靶蓄积和治疗相关毒性。因此，共靶向递送系统的受体对选择不仅应基于肿瘤相关表达模式和生物学相关性，还应基于受体密度、共表达频率、内化和运输特性的定量评估，以及由此产生的治疗指数。总的来说，整合F2R、LPAR3、CXCR4、叶酸受体、LGR6、ADGRG1、GPR116和PTH2R等靶点，为卵巢癌精准共靶向提供了生物学基础框架。这些受体共同调节疾病进展的核心过程，包括增殖、侵袭、应激适应和复发，其表面可及性使其成为双受体递送系统的理想候选者。
**结论与未来展望**
共靶向策略代表了卵巢癌治疗的重大转变，反映了对单通路或单受体方法不足以克服该疾病高度异质性和适应性耐药的认识日益加深。通过同时应对两个肿瘤脆弱点，无论是通过联合通路抑制、免疫调节还是协调受体参与以实现特异性药物递送，双靶向系统提供了比单一疗法更强、更持久的治疗压力。在这些策略中，受体共靶向是最精确和多用途的方法，通过对共表达的肿瘤特异性表面标志物的协调识别，实现选择性药物递送、改善的细胞内摄取和减少的脱靶毒性。基于GPCR的共靶向已成为特别有前景的途径，因为F2R、LPAR家族成员、CXCR4和LGR6等受体具有高表面可及性、强功能相关性和快速的配体诱导内化。当与FRα等既定靶点配对时，基于GPCR的系统提供了克服治疗耐药的潜力。展望未来，双受体靶向的成功转化将依赖于三个关键支柱：（i）全面的分子谱分析，以识别肿瘤特异性共表达受体并指导患者选择；（ii）优化配体偶联纳米颗粒或ADC制剂，以确保稳定、可重现、临床可扩展的设计和监管接受；（iii）纳入协同活性的抗肿瘤药物组合，并在临床相关模型和前瞻性临床研究中严格评估安全性、脱靶效应、受体异质性和治疗持久性。在未来五到十年内，主要研究重点应包括开发受体共表达谱分析标准化平台、整合单细胞和空间组学技术进行靶点选择、加深对受体内化和运输机制的理解、验证用于患者选择的预测性生物标志物，以及产生证明相对于现有标准治疗具有显著治疗获益的临床证据。解决这些挑战对于将受体共靶向策略从有前景的临床前概念转化为有效的精准肿瘤学疗法至关重要。重要的是，双受体靶向的概念框架不仅限于卵巢癌，它广泛适用于表现出类似异质性和适应性行为的其他实体瘤。
