《Microorganisms》：Global Trends in Vaccine Research on Ehrlichia and Anaplasma: A Bibliometric Review
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埃立克体（Ehrlichia）和无形体（Anaplasma）是重要的蜱传专性胞内细菌，可引起人类和动物临床上及经济上显著的感染。尽管这些病原体具有重要性，针对它们的疫苗开发仍然有限，且该领域疫苗相关研究的整体进展尚未得到定量表征。在本研究中，研究人员开展了一项
埃立克体（Ehrlichia）和无形体（Anaplasma）是重要的蜱传专性胞内细菌，可引起人类和动物临床上及经济上显著的感染。尽管这些病原体具有重要性，针对它们的疫苗开发仍然有限，且该领域疫苗相关研究的整体进展尚未得到定量表征。在本研究中，研究人员开展了一项全面的文献计量学分析，以表征这些病原体疫苗相关研究的轨迹和研究格局。文献检索自Web of Science核心合集，使用检索式（Ehrlichia OR ehrlichiosis OR Anaplasma OR anaplasmosis）AND（vaccine OR vaccines）。共纳入1965年至2025年间发表的483篇出版物进行分析。使用Biblioshiny（4.3.3版）和VOSviewer（1.6.20版）进行文献计量学分析，以评估出版趋势、引用模式、主要国家、机构及主要研究主题。文献随时间呈逐步增长趋势，自20世纪90年代末以来出版产出更为稳定。科学产出集中于相对较少的国家和机构，以美国、南非、巴西、西班牙和法国为首。关键词频率和共现分析表明，该领域主要由牛无形体病（bovine anaplasmosis）、心水病（heartwater）和蜱相关疫苗研究塑造，其中边缘无形体（Anaplasma marginale）和反刍兽埃立克体（Ehrlichia ruminantium）成为以病原体为核心的主导主题。主要表面蛋白（major surface proteins）、msp1a、subolesin和Bm86频繁出现，表明对病原体来源和蜱相关疫苗靶点的持续关注。相比之下，人类和犬类病原体，如查菲埃立克体（Ehrlichia chaffeensis）、嗜吞噬细胞无形体（Anaplasma phagocytophilum）和犬埃立克体（Ehrlichia canis）的代表性较低。本分析绘制了埃立克体和无形体疫苗开发的研究格局，量化了研究活动在病原体、地理区域、机构、合作和疫苗相关主题间的分布情况，并识别了在已发表文献中代表性相对不足的领域，为未来与疾病负担和科研资助数据的独立指标进行比较提供了定量基线。
1. 引言
蜱传疾病（TBDs）对全球人类和动物健康构成重大且日益增长的威胁。蜱是最重要的节肢动物媒介之一，传播多种细菌、病毒和原生动物病原体。近年来，由于气候和土地利用变化、野生动物储存宿主扩张、动物和人类流动增加以及蜱媒地理扩散等因素，TBDs的发病率和地理分布有所增加。这些疾病与显著的发病、死亡和经济损失相关，已成为重要的“同一健康”（One Health）关注点。
在蜱传细菌病原体中，无形体科（Anaplasmataceae）成员，特别是埃立克体属和无形体属，具有重要的临床和兽医意义。这些革兰氏阴性专性胞内细菌感染多种脊椎动物宿主，主要通过硬蜱传播。不同物种对特定宿主细胞类型具有不同嗜性，感染可导致从亚临床持续感染到严重甚至致死性疾病的一系列临床结局。临床重要物种包括查菲埃立克体、尤因埃立克体（E. ewingii）、犬埃立克体、反刍兽埃立克体，以及嗜吞噬细胞无形体、边缘无形体、血小板无形体（A. platys）和绵羊无形体（A. ovis）。
这些感染具有重要的医学和经济意义。在人类中，查菲埃立克体引起人类单核细胞埃立克体病（HME），嗜吞噬细胞无形体引起人类粒细胞无形体病（HGA）。在犬中，犬埃立克体是犬单核细胞埃立克体病的病原体；血小板无形体引起犬周期性血小板减少症，并常与犬埃立克体共感染。在家畜中，边缘无形体引起牛无形体病，表现为贫血、黄疸、流产和死亡；反刍兽埃立克体引起心水病，影响牛、绵羊和山羊，在易感群体中具有高死亡率。
这些感染的经济影响巨大。边缘无形体被认为是全球牛最重要的经济性蜱传病原体之一，美国养牛业年损失历史上估计超过3亿美元。心水病在南非地方性流行地区造成估计每年约12.7亿南非兰特的损失。伴侣动物的埃立克体病和无形体病也导致大量兽医支出。
诊断涉及临床和血液学评估以及实验室方法，包括血涂片显微镜检查、血清学检测和聚合酶链反应（PCR）等分子方法。当前控制主要依赖蜱控制和抗菌治疗，但存在成本、环境问题和杀蜱剂抗性等限制。疫苗接种提供了一种有前景且可持续的控制方法，但面临病原体专性胞内特性、抗原和菌株多样性、宿主免疫应答差异等挑战。
针对这些病原体的疫苗开发历史悠久。牛无形体病疫苗接种可追溯至20世纪初，使用毒力较低的中央无形体（Anaplasma centrale）作为活疫苗。心水病疫苗接种采用传统的感染-治疗法。然而，目前尚无针对犬埃立克体、查菲埃立克体、嗜吞噬细胞无形体和血小板无形体的商业化疫苗。尽管存在挑战，该领域已持续数十年，产生了大量文献，但其演变和全球分布尚未得到定量表征。本研究采用文献计量学分析，定量表征约六十年间埃立克体和无形体疫苗研究的轨迹和结构。
2. 材料与方法
2.1 数据收集与检索策略
文献计量数据集检索自Web of Science数据库。采用基于关键词的检索策略，检索式为（Ehrlichia OR ehrlichiosis OR Anaplasma OR anaplasmosis）AND（vaccine OR vaccines）。检索记录导出为CSV文件，进行筛选和文献计量处理。
2.2 数据筛选
根据标题、摘要和作者关键词人工筛选记录。当主要关注点涉及疫苗开发或评估时判定为相关。排除仅在讨论或关键词中提及疫苗术语但主要关注流行病学、诊断、发病机制、治疗或无关病原体的记录。排除会议摘要、社论、注释、信件和简报等出版物类型。
2.3 文献计量分析
使用Biblioshiny（4.3.3版）和VOSviewer（1.6.20版）分析最终数据集。评估出版产出、引用趋势、主要期刊、机构和国家的指标。使用作者关键词进行关键词频率和共现分析，并采用预定义同义词表进行整合。
3. 结果
3.1 数据概览
初步检索获得704篇出版物，排除后保留483篇用于分析，涵盖1965年至2025年间来自161个来源的文献。年增长率为4.08%，平均文献年龄为15.7±11.1年。共1809位作者，平均每篇6.46±3.80位合著者。173篇（35.82%）涉及国际合著。原始研究文章占最大比例（n=383，79%），其次为综述（n=55，11%）、会议论文（n=38，8%）和书籍章节（n=7，2%）。
3.2 年度发表与引用趋势
年度发表模式显示该领域研究轨迹漫长，早期数十年每年仅少量文献，自20世纪90年代末起产出更加稳定，2000年后进一步增加。2025年文献数量减少可能反映分析时数据库索引不完整。引用模式在不同年份间存在波动，后期出现多个峰值。
3.3 地理分布与合作
出版物来自44个国家。美国贡献最多（n=186，38.5%），其次为南非（n=43，8.9%）、巴西和西班牙（各n=35，7.2%）以及法国（n=23，4.76%）。美国以单国出版物（SCP）为主（73.1%），西班牙所有出版物均为多国出版物（MCP），法国和葡萄牙也显示较高MCP比例。
3.4 主要机构、作者与发表来源
华盛顿州立大学（n=156，32.3%）和俄克拉荷马州立大学（n=116，24.0%）发表数量最高，其次为比勒陀利亚大学（n=65，13.5%）、德克萨斯大学医学分部（n=62，12.8%）和佛罗里达大学（n=52，10.8%）。文献分布于161个来源，《Infection and Immunity》发表最多（n=39，8.1%），其次为《Vaccine》（n=37，7.7%）、《Veterinary Parasitology》（n=24，5.0%）、《Ticks and Tick-borne Diseases》（n=23，4.8%）和《Veterinary Microbiology》（n=22，4.6%）。
3.5 关键词频率
共分析849个作者关键词。边缘无形体（n=77）是最常见的物种级关键词，其次为反刍兽埃立克体（n=45）和嗜吞噬细胞无形体（n=23）。牛（n=29）、心水病（n=29）和无形体病（n=20）等术语频繁出现。subolesin（n=20）、msp1a（n=14）、主要表面蛋白（n=10）、Bm86（n=8）和RNA干扰（n=9）等关键词表明研究聚焦于抗原发现和疫苗设计。
3.6 关键词共现分析
共现网络显示最大和最中心的节点为疫苗、蜱和边缘无形体。识别出三个主要主题聚类：第一类以边缘无形体、疫苗接种、控制和牛无形体病为中心；第二类聚集疫苗、蜱、subolesin、msp1a、牛蜱属（boophilus）等蜱相关术语；第三类与反刍兽埃立克体、灭活疫苗和心水病相关。犬埃立克体和犬单核细胞埃立克体等较小外围节点与主要聚类连接较少。
4. 讨论
本综述绘制了埃立克体和无形体疫苗研究的进展和研究格局。总体发表模式显示逐步增长而非快速扩张，20世纪90年代末以来的增长可能反映分子检测工具的改进和基因组学、蛋白质组学方法的扩展。主要发现是牛相关病原体和家畜研究主题的代表性更强，边缘无形体和反刍兽埃立克体占主导地位，而查菲埃立克体、嗜吞噬细胞无形体和犬埃立克体代表性较低。科学产出集中于相对较少的国家和机构，反映了地方性疾病的关联性和研究能力。合作模式显示美国以单国产出为主，而西班牙、法国和葡萄牙更依赖国际合作。
关键词网络显示研究集中于有限的常用靶点，特别是表面蛋白和外膜相关抗原。边缘无形体疫苗研究涉及外膜免疫原和主要表面蛋白，包括MSP1a及其他MSPs，以及Am779、Am854/OmpA、Omp7、Omp8和Omp9等保守外膜候选抗原。重组候选抗原如VirB9、VirB10、VirB11和延伸因子Tu也已被评估。嗜吞噬细胞无形体的重组MSP4和MSP4-HSP70抗原以及重组Asp14和OmpA已在绵羊中研究，Asp14、OmpA和AipA的黏附素结合域在小鼠模型中显示保护作用。反刍兽埃立克体的MAP1已通过DNA疫苗和重组蛋白加强策略评估，多基因DNA疫苗方法也测试了开放阅读框混合物。犬埃立克体的重组GP19已在小鼠模型中评估，查菲埃立克体的EtpE和OMP-1B及IV型分泌相关VirB2-4已在动物模型中测试。
除抗原方法外，减毒和基因修饰活疫苗方法也已针对犬埃立克体、反刍兽埃立克体、查菲埃立克体和边缘无形体进行评估。尽管已取得进展，抗原和菌株多样性、专性胞内特性以及与蜱和脊椎动物宿主的复杂相互作用仍是挑战。未来研究方向包括评估人类和伴侣动物相关病原体的研究差距、加强媒介生物学与宿主免疫应答和病原体基因组学的整合、增加国际合作以及改进关键词使用。本研究存在局限性，包括仅检索Web of Science数据库、依赖检索词和文献计量元数据的准确性，以及文献计量指标反映发表和引用模式而非科学质量或疫苗效力的直接度量。
