综述：炎症性皮肤与肠道疾病中的神经免疫相互作用

《Journal of Inflammation Research》：Neuroimmune Interactions in Inflammatory Skin and Intestinal Diseases

　　

摘要 神经系统与免疫系统之间存在复杂的双向相互作用，这一相互作用构成了皮肤与肠道炎症发病机制中的核心枢纽。作为主要的屏障器官，皮肤与肠道具有相似的结构和免疫学特征，并通过整合的神经免疫网络和共享的炎症信号在功能上相互联系，形成“皮肤-肠道轴”。然而，同时涵盖皮肤和肠道区室神经源性炎症的全面且系统的综述仍然稀缺，且针对其相互串扰的转化研究因临床证据不足和靶点精确性不足而受到阻碍。在本叙述性综述中，研究人员聚焦于神经源性皮肤病（包括特应性皮炎、银屑病和玫瑰痤疮）背后的神经免疫机制。鉴于肠道炎症与感染之间的密切关联，研究人员进一步总结了肠道感染性炎症中的神经免疫相互作用，特别强调了肠道独特的神经支配模式。此外，研究人员讨论了针对皮肤和肠道炎症共享的、临床相关的神经免疫环路的治疗策略。本综述旨在为解读皮肤与肠道炎症的神经免疫发病机制及其刻板性相互联系提供理论框架，并启发通过特异性调节神经免疫通路的新型抗炎方法。

引言

神经系统与免疫系统密切相关，二者可能在进化中共同发展，利用相同的分子和受体进行信息传递。神经元-免疫相互作用涉及外周神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS）之间复杂的相互影响。在外周神经系统中，感觉神经、交感神经、迷走神经和肠神经可以向免疫细胞传递信号，影响皮肤、肠道和肺等器官中的免疫细胞，并引发特异性反应。大量研究已证实神经免疫与炎症之间的关系；炎症期间的疼痛与神经免疫密切相关。皮肤神经源性炎症是特应性皮炎（AD）等炎症性皮肤病的重要致病因素。此外，神经免疫可通过肠-脑轴影响肠道炎症，从而进一步影响炎症性肠病（IBD）等胃肠疾病的发生和发展。

皮肤-肠道轴的概念

越来越多的临床和实验证据证实皮肤与肠道之间存在密切的双向相互作用，这一概念现被称为皮肤-肠道轴。该概念为解释皮肤与肠道疾病频繁共病及其共同病理特征提供了统一框架。这两个器官均作为身体的主要屏障表面，具有相似的结构组成和免疫组成，包括上皮屏障、神经纤维网络和常驻免疫细胞群。其功能障碍通常临床上表现为平行的炎症表型。机制上，沿皮肤-肠道轴的双向通讯可能通过整合的神经免疫网络、微生物代谢产物和系统性炎症信号实现：自主神经系统和内脏感觉通路可直接在皮肤和肠道之间传递信号，以调节局部免疫细胞活化、细胞因子分泌和屏障完整性。例如，皮肤感觉神经纤维释放P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽，这些神经肽不仅能调节局部皮肤免疫，还可通过脊髓传入通路将信号传递至中枢神经系统，随后通过自主神经传出纤维调节肠道免疫细胞的功能，这可能构成皮肤-肠道双向通讯的机制之一。相反，肠道迷走神经传入纤维在感知肠道微环境变化后，通过孤束核和背侧运动核激活胆碱能抗炎通路（CAIP），导致乙酰胆碱释放。乙酰胆碱可作用于皮肤巨噬细胞和肥大细胞表面的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）以抑制皮肤炎症反应。同时，免疫细胞迁移、共享抗原触发因素和系统性免疫极化进一步放大了两个部位之间的炎症反应。直接实验证据已证实，肠道菌群失调会减少调节性T细胞并扩增Th17细胞；这些细胞可能通过血液循环迁移并参与皮肤炎症的进展。肠道神经在感知局部信号后产生不同的功能效应，这种差异可能取决于肠道微环境的具体改变以及这些改变是否超过肠道固有的调节能力。

皮肤炎症中的神经免疫机制

皮肤屏障组织中的神经免疫相互作用

免疫细胞和神经元可在离散的解剖部位共定位并相互作用，从而驱动组织保护和生理过程。神经免疫相互作用主要由神经递质、神经肽和细胞因子等可溶性因子介导。免疫细胞通过表达神经源性分子受体响应神经元信号，而神经元表达免疫来源的细胞因子和神经递质受体，可影响神经元功能。外周神经系统大致分为自主神经系统（ANS）和躯体感觉神经系统。皮肤神经纤维与角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞、施万细胞和常驻免疫细胞等多种皮肤细胞密切相关。表皮中的神经纤维释放神经肽刺激角质形成细胞分泌IL-1α、IL-6和IL-8等促炎细胞因子，同时分泌神经肽SP以增强朗格汉斯细胞（LCs）的迁移和抗原呈递。皮肤感觉神经纤维（CSNF）起源于脊髓背根神经节（DRG）或三叉神经节，负责触觉、热觉、机械感觉、本体感觉、牵拉、瘙痒和疼痛等感觉功能。皮肤含有大量常驻免疫细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞（DCs）、γδ T细胞和固有淋巴样细胞（ILCs）。巨噬细胞是皮肤稳态屏障组织中分布最广、数量最多的免疫细胞群，是检测皮肤组织损伤和病原体的关键哨兵。皮肤中的GINIP+感觉神经元释放神经肽TAFA4，诱导真皮巨噬细胞产生IL-10，TAFA4/IL-10轴支持IL-10+TIM4+巨噬细胞的存活，减轻皮肤炎症并促进组织修复。皮肤肥大细胞通常与Th2型反应和IgE介导的过敏性炎症相关。神经元释放的NGF和SP等生物活性物质可激活肥大细胞。肥大细胞可通过脱颗粒将介质释放到细胞外空间，参与多种生理和病理过程。皮肤中的DCs分为朗格汉斯细胞（LCs）和真皮树突状细胞（dDCs）两大类。在小鼠皮肤中，γδ T细胞占T细胞总数的50%，在IL-23或IL-1β刺激下产生IL-17A，促进中性粒细胞募集。ILCs根据发育要求、细胞因子表达和细胞表面标志物分为ILC1s、ILC2s和ILC3s三组。冷感受神经元通过瞬时受体电位美拉他丁8（TRPM8）冷受体刺激后释放IL-18，激活ILC2s分泌IL-13和IL-5，诱导脂肪细胞褐变和产热。

皮肤炎症发展过程中神经免疫的相互作用及调节机制

根据免疫细胞和免疫介质的特点，免疫反应主要分为1型、2型和3型。皮肤免疫细胞可释放多种细胞因子直接作用于皮肤神经末梢，同时皮肤外周神经系统感知刺激并将信息传递至中枢神经系统或邻近传出神经元，导致瘙痒和疼痛等神经症状。在炎症发展过程中，真皮肥大细胞与神经系统的关系尤为密切。感觉神经末梢释放的神经肽SP诱导肥大细胞脱颗粒并释放组胺等炎症介质，介导促炎效应；反之，肥大细胞释放的组胺诱导神经肽释放，作用于感觉神经末梢的组胺受体，建立肥大细胞与感觉神经之间的双向环路。在急性皮肤炎症中，神经肽和神经营养因子通过上调SP、NGF和IFN-γ的表达导致炎症，随后在慢性皮肤炎症中促进纤维化。

特定炎症性皮肤病的神经免疫机制

特应性皮炎（AD）

AD是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，具有显著的疾病负担。神经免疫环路失调在AD的病理生理学中发挥关键作用，包括炎症、瘙痒、疼痛和屏障功能障碍。瘙痒是AD所有表型、急性严重程度和严重程度等级的常见特征，表明感觉神经在AD中的关键作用。AD皮损包含多种免疫细胞，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、ILC2s和DCs。IgE与肥大细胞上的FcεRI结合并识别抗原后，肥大细胞释放组胺、血清素、蛋白酶和多种细胞因子等多种效应分子，可激活感觉神经元并引起瘙痒感。激活的感觉神经元释放神经肽或神经递质作用于肥大细胞，形成神经免疫反馈环路。嗜酸性粒细胞通过IgE介导同样被激活，导致脱颗粒并释放多种预存的细胞内效应分子。2型细胞因子与感觉神经元之间的相互作用是AD慢性瘙痒的关键机制。DCs在抗原摄取和呈递中具有独特功能。ILC2s在AD皮损中显著积聚，特别是在发炎的真皮中，分布于嗜酸性粒细胞周围。在AD小鼠模型中，嗜酸性粒细胞分泌IL-4促进ILC2活化，导致ILC2s随后分泌IL-5和IL-13，加剧AD皮肤炎症。

银屑病

银屑病是一种以IL-17/IL-23轴失调、表皮增生、过度角化和瘙痒为特征的神经源性皮肤炎症，其中神经免疫相互作用介导IL-23信号传导以诱导炎性病变。异常的Th1/Th17型免疫反应是银屑病的主要原因，IFN-γ、IL-17A、IL-23和TNF-α等细胞因子导致角质形成细胞增殖和持续性皮肤炎症。银屑病皮损中SP、CGRP和VIP阳性神经纤维增加。与正常人体皮肤相比，银屑病皮损中神经丝阳性神经元与类胰蛋白酶阳性肥大细胞之间的形态学接触更为丰富，表明皮损组织内存在肥大细胞-神经元串扰。SP和CGRP诱导肥大细胞释放IL-1β和TNF-α等多种细胞因子，随后募集中性粒细胞至银屑病皮损。在银屑病小鼠模型中，TRPV1+神经元激活促进dDCs分泌IL-23，进而刺激真皮γδ T细胞分泌IL-17A、IL-17F和IL-22，导致角质形成细胞过度增殖和更多中性粒细胞募集至病变部位，加剧银屑病皮肤炎症。

其他类型皮炎炎症中的神经免疫调节及其机制

在玫瑰痤疮中，垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）、SP、VIP和CGRP等神经肽水平高于正常皮肤组织。PACAP可刺激内皮细胞释放一氧化氮（NO），也可直接作用于动脉平滑肌细胞，从而间接或直接发挥血管扩张作用。SP通过NK1受体在玫瑰痤疮的毛细血管后微静脉水肿形成中发挥关键作用，VIP和CGRP通过作用于小动脉平滑肌细胞作为强效血管扩张剂。神经肽还激活肥大细胞释放组胺、诱导血管扩张并释放类胰蛋白酶，从而促进玫瑰痤疮的纤维化。表达Toll样受体2（TLR2）和蛋白酶激活受体2（PAR2）的感觉神经在玫瑰痤疮炎症中也发挥关键作用。TLR2/KLK5/LL37级联的异常激活被认为是该疾病的潜在致病机制之一。在结节性痒疹（PN）中，NGF和CGRP是参与这些过程的主要神经介质。PN皮损中CGRP+神经纤维数量增加，并与肥大细胞和嗜酸性粒细胞共定位。CGRP和SP共同促进嗜酸性粒细胞的趋化、活化和存活。NGF可激活TrkA受体，上调神经纤维上TRPV1的表达，随后释放SP和CGRP，形成双向神经免疫反馈环路。

肠道感染期间的神经免疫相互作用

人类肠道直接与外部环境相连，持续暴露于微生物刺激。肠道具有致密的神经支配。除直接连接中枢神经系统的脊髓背根神经、迷走神经和交感神经外，肠道还拥有独特的内在神经系统。以下从脊髓DRG、迷走神经、交感神经系统和肠内在神经系统四个角度介绍肠道炎症的神经免疫。

DRG神经元

研究表明，源自器官的神经冲动可通过DRG神经元进入脊髓，在脊髓背角形成突触或继续上行至脑干。该通路与肠道疼痛感知密切相关。DRG神经元在接收刺激后可产生CGRP、速激肽、NO、SP和胆囊收缩素等神经递质，这些神经递质与其相应受体结合发挥免疫调节作用。肠道伤害感受器可检测肠道中的致病菌并启动相应免疫反应。肠道微皱褶细胞（M细胞）是沙门氏菌入侵的进入途径。肠道中TRPV1和Nav1.8阳性伤害感受器神经元可通过CGRP下调肠道M细胞水平，从而抑制沙门氏菌入侵，发挥免疫防御作用。

迷走神经（VN）

VN是唯一支配胸腹感觉的脑神经，由80%传入纤维和20%传出纤维组成，在肠道感染的神经免疫相互作用中发挥关键作用。VN传入纤维起源于肠道各层，汇聚于孤束核（NTS）。VN传出分支连接背侧运动核和NTS，作为收集和整合内脏感觉信息的部位。刺激VN可抑制TNF、IL-1β、IL-6、IL-18等炎性细胞因子的释放，从而发挥抗炎作用。在IBD中，TNF-α和IL-6等细胞因子与迷走受体结合并激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴以释放糖皮质激素（GC），抑制炎症。迷走神经传入纤维还可将信息传递至传出神经，释放乙酰胆碱激活CAIP并发挥抗炎作用。

交感神经系统

交感神经系统通过分泌儿茶酚胺（如NE、肾上腺素和多巴胺）调节肠道免疫。NE与免疫细胞上的NE受体结合后发挥广泛的免疫抑制作用。研究表明，NE可减少淋巴细胞数量、限制CD4+ T细胞增殖、通过抑制抗原呈递细胞（APC）功能抑制T细胞活化，从而发挥重要的抗炎作用。TH阳性神经元可通过β₂-AR促进常驻肌层巨噬细胞（MMs）转化为抗炎性M2巨噬细胞，从而抵抗炎症。

ENS免疫

ENS是源自神经嵴的肠道内在神经网络，由分布于肠道肌层和黏膜下层的超过500亿个神经元和胶质细胞组成。ENS的神经免疫功能主要由肠道运动神经元、肠道内源性初级传入神经元和肠道胶质细胞介导。ENS神经元分泌乙酰胆碱、NE、NO、SP和VIP等多种免疫调节物质以调节肠道免疫。肠道运动神经元通过分泌VIP和NPY等神经肽调节免疫功能。VIP阳性神经元分泌的VIP可调节淋巴细胞和单核吞噬细胞（MNPs）的活性，并抑制ILC3s分泌IL-22。IPANs在免疫调节中发挥关键作用，肠道细菌可刺激IPANs并将信号传递至邻近免疫细胞，触发免疫系统对抗细菌入侵。受到某些肠道蠕虫刺激时，IPANs可分泌神经调节肽U（NMU），NMU与相应受体NMUR1结合，直接激活ILC2s以促进抗寄生虫免疫。肠道胶质细胞（EGCs）网络系统是ENS的支持组成部分，分布于整个肠道。EGCs可通过连接蛋白-43（Cx-43）调节巨噬细胞表型和内脏敏感性，从而影响结肠炎及相关腹痛。EGCs还分泌胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），具有强效抗凋亡活性、抑制肥大细胞脱颗粒并发挥抗炎作用。