《Journal of Fungi》：Migratory Pulmonary Infiltrates Mimicking Malignancy, Tuberculosis, and Sarcoidosis in an Apparently Immunocompetent Adult: A Case of Tissue-Proven Invasive Fungal Disease Due to a Non-marneffeiPenicillium Species
编辑推荐：
非马尔尼菲青霉(Penicillium)物种是普遍存在的霉菌，通常被视为呼吸道培养中的污染物而不予考虑；侵袭性疾病罕见，可能类似恶性肿瘤、结核病或结节病。一名39岁表面免疫功能正常的男性，患有哮喘、有吸烟史及结核病接触史，表现为慢性咳嗽、发热、盗汗和体重减轻。
非马尔尼菲青霉(Penicillium)物种是普遍存在的霉菌，通常被视为呼吸道培养中的污染物而不予考虑；侵袭性疾病罕见，可能类似恶性肿瘤、结核病或结节病。一名39岁表面免疫功能正常的男性，患有哮喘、有吸烟史及结核病接触史，表现为慢性咳嗽、发热、盗汗和体重减轻。胸部计算机断层扫描(CT)显示右下叶胸膜下实变、双侧结节和纵隔淋巴结肿大。痰液和支气管肺泡灌洗(BAL)液的结核病检查反复阴性；CT引导下肺活检显示非坏死性肉芽肿，提示结节病。五个月后，原有病灶消退，出现新的对侧胸膜基底部结节，确立了迁徙性模式。重复BAL培养生长出青霉(Penicillium)物种，这是在此前分离株被视为污染后的第二次回收。外科纵隔淋巴结活检显示含有PAS和GMS阳性分隔菌丝的坏死性肉芽肿性炎症，确立了确诊的侵袭性真菌病；同一组织的真菌培养生长出青霉(Penicillium)物种；HIV和肝炎血清学检测均为阴性。脂质体两性霉素B随后口服伏立康唑治疗产生了近乎完全的影像学消退。归因于青霉(Penicillium)的依据是从外科组织本身回收到了该霉菌；然而鉴定仍停留在属水平，因为分子鉴定、药敏试验和真菌生物标志物均不可获得，且肺实质侵袭从未在组织学上得到证实。迁徙性浸润影应促使重新考虑固定的诊断；重复回收到的霉菌伴组织侵袭性菌丝及治疗反应值得重新评估，而非将其视为污染而不予考虑。
**研究背景**
青霉属(Penicillium)是广泛存在于土壤、空气、腐败植物、室内环境及食品中的丝状真菌，其分生孢子普遍悬浮于空气中，因此临床培养中（尤其是呼吸道标本）常被检出，但通常被视为环境污染菌而不予重视。除马尔尼菲篮状菌(Talaromyces marneffei)外，由非马尔尼菲青霉物种引起的侵袭性疾病极为罕见，主要见于血液系统恶性肿瘤、器官移植、晚期HIV感染、慢性肉芽肿病等免疫功能低下宿主（已提出的问题：诊断困难——呼吸道培养阳性可能代表污染、定植或真性感染，鉴别存在根本困难）。在表面免疫功能正常的成人中，非马尔尼菲青霉物种所致的肺部感染尤为少见，其影像学表现可模拟恶性肿瘤、结核病或结节病，极易导致误诊或诊断延误。因此，亟需通过典型病例展示如何借助微生物重复回收、组织病理学证实的组织侵袭性真菌成分、排除其他诊断以及抗真菌治疗的临床—影像学反应，确立青霉物种的真实致病性。
**研究内容概述**
研究人员报告了一例39岁表面免疫功能正常的男性，患有支气管哮喘、有吸烟及大麻(哈希什)使用史和结核病接触史，因慢性咳嗽、发热、盗汗和体重减轻入院（样本来源：沙特阿拉伯Aseer Central Hospital）。胸部CT显示右下叶胸膜下实变伴毛玻璃晕、双肺多发结节及纵隔淋巴结肿大，初诊高度怀疑肺癌伴转移或肺结核；但痰液和BAL的结核检查反复阴性，CT引导下肺穿刺活检仅见非坏死性肉芽肿，遂拟诊结节病。约5个月后影像学显示原发灶消退而新发对侧胸膜基底部结节，呈现迁徙性模式，促使诊断转向感染性病变。重复BAL真菌培养回收青霉物种；外科纵隔淋巴结活检证实坏死性肉芽肿性炎症内含PAS和GMS阳性的分隔菌丝，满足欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究组教育与研究联盟(EORTC/MSGERC)共识中侵袭性真菌病的组织学确诊标准，且同一外科组织的培养亦生长青霉物种。患者经脂质体两性霉素B诱导后口服伏立康唑治疗，影像学近乎完全消退，从而确立非马尔尼菲青霉物种为病原菌的归因诊断。该论文发表于《Journal of Fungi》，其重要意义在于提示迁徙性肺部浸润影应促使重新评估既定诊断，且反复回收的霉菌不应被习惯性当作污染物处理。
**关键技术方法**
该研究所用关键技术方法包括：连续胸部CT对比分析以识别病灶迁徙性；支气管镜检查与支气管肺泡灌洗(BAL)行微生物学检测；CT引导下经皮肺穿刺活检及外科纵隔淋巴结活检获取组织学标本；组织病理学采用苏木精—伊红(H&E)、过碘酸希夫(PAS)和Grocott六胺银(GMS)染色；真菌培养采用含氯霉素的沙堡弱葡萄糖琼脂(SDA)培养基并以乳酸酚棉蓝湿片镜检行形态学鉴定；分枝杆菌排查包括抗酸杆菌(AFB)涂片、Xpert MTB/RIF Ultra聚合酶链反应(PCR)及MGIT液体/L?wenstein–Jensen固体培养基6–8周培养；同时行HIV、乙型肝炎、丙型肝炎血清学检测及γ-干扰素释放试验(IGRA)。样本全部来自该单一患者，无额外队列来源。
**研究结果**
*2.1 初次就诊与首次诊断弯路*
患者为39岁男性，咳嗽约1年，近3个月显著加重，伴大量白色痰液、湿透性盗汗、3个月内体重下降5–10 kg、间歇性发热（最高38℃，退热药可缓解）及咳后呕吐。查体双肺可闻及捻发音，未吸氧血氧饱和度为94%。实验室检查显示转氨酶轻度升高、反应性血小板增多及C反应蛋白正常；HIV、乙型肝炎和丙型肝炎血清学均阴性；结核分枝杆菌γ-干扰素释放试验(IGRA)反应阳性，符合潜伏性结核感染。胸部CT显示右下叶7.5×4.5 cm胸膜下实变伴周围毛玻璃晕、双肺多发结节及隆突下淋巴结肿大（2.7 cm）。三份痰标本及BAL液的AFB涂片和Xpert MTB/RIF Ultra PCR均阴性，结核培养6周(液体)和8周(固体)无生长；CT引导下肺活检显示非坏死性上皮样肉芽肿，特殊染色及培养阴性。综合以上发现，临床倾向诊断为结节病。首次住院期间曾从一份支气管吸取标本中分离出一种形态学符合青霉属的霉菌，但被视为环境污染而未予处理；患者出院后失访约5个月。
*2.2 再入院与迁徙性病灶的诊断转折*
约5个月后复诊，胸部CT显示原右下肺病灶消退，新发双侧上叶胸膜基底部结节，呈现迁徙性模式，不符合未治疗的固定实体恶性肿瘤的演变规律，也提示不能单纯以结节病解释。鉴别诊断转向机化性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、血管炎、结核病和侵袭性真菌病等迁徙性炎性或感染性肺病。
*2.3 重复支气管镜与外科组织学确诊*
重复支气管镜见多灶性支气管狭窄；BAL液呈红色浑浊，白细胞2860个/μL，分类以巨噬细胞为主(70%)；BAL结核检测再次阴性，真菌培养生长形态学符合青霉属的霉菌，而同期痰培养无生长。多学科评估（风湿、肾脏、心脏、眼科）未见系统性血管炎或葡萄膜炎证据。外科纵隔淋巴结活检显示边界清晰的坏死性肉芽肿，由栅栏状排列的组织细胞和多核巨细胞包绕中央坏死；PAS和GMS染色在肉芽肿性炎症和坏死区内显示分隔、分支状真菌菌丝，并有成簇圆形至卵圆形GMS阳性结构（因同一平面内未能证实其与分生孢子梗连续，仅作描述性报告而非确认为分生孢子）。同一外科组织的真菌培养生长青霉物种，菌落及镜下形态与此前两个呼吸道分离株一致。两次活检结果（非坏死性 vs. 坏死性肉芽肿）的对比揭示了小体积穿刺标本的取样误差风险。
*2.4 治疗与转归*
患者接受静脉脂质体两性霉素B 5 mg/kg/日诱导治疗2周，期间肾功能、电解质和肝功能监测正常；随后转换为口服伏立康唑（首24小时负荷剂量400 mg每12小时一次，维持剂量200 mg每日两次），总疗程12周。入院时轻度升高的转氨酶在治疗第6周恢复正常，未发生视觉障碍、光敏性或神经精神不良反应。随访胸部影像显示迁徙性结节和实变病灶近乎完全消退，症状同步改善。患者完成疗程后未再按时复诊，故无治疗后长期监测影像。
**讨论与结论**
讨论部分围绕三个核心诊断挑战：(1)迁徙性浸润影是重要诊断路标——病灶此消彼长不符合未治疗实体肿瘤的自然演变，应促使临床医生脱离初始诊断锚定（如恶性肿瘤和结节病），将鉴别范围扩展至感染及炎症性疾病；(2)肉芽肿类型和取样误差——首次非坏死性肉芽肿不足以排除感染，结节病诊断必须以排除其他肉芽肿病因为前提；若草率给予糖皮质激素，在未识别的侵袭性霉菌感染中可能加速疾病进展，因此当临床病程与既定诊断不符时应重复获取诊断质量的组织标本；(3)青霉属应被视为潜在病原体而非理所当然的污染物——EORTC/MSGERC共识指出，组织损伤伴随菌丝的证实即可确立侵袭性真菌病；但组织学无法鉴定菌属（透明分隔菌丝在青霉、篮状菌、曲霉等属间无鉴别特异性），本病例的病原归因依赖于外科组织中培养出青霉物种、两次独立呼吸道分离、排除结核/恶性肿瘤/结节病以及抗真菌治疗的影像学缓解。讨论同时指出局限性：菌株仅至属水平鉴定（分子测序、抗真菌药敏试验和真菌生物标志物均不可获得），肺实质侵袭无直接组织学证据，患者两次失访影响远期评估；吸烟、大麻吸入、哮喘和吸入性糖皮质激素被列为可能存在的局部宿主影响因素而非确认病因。
研究结论：迁徙性肺部浸润影应促使重新考虑恶性肿瘤或结节病等固定诊断；在肉芽肿性肺病中，单一非坏死性穿刺活检不能排除感染。当一种通常被视为污染物的霉菌从组织侵袭性真菌病患者的呼吸道中反复回收，且临床和影像学病程相符、无其他更合理解释时，该阳性结果值得仔细重新评估而非自动判定为污染。应尽可能获得物种水平鉴定和抗真菌药敏试验，方能将属水平的归因转化为物种水平的诊断。本病例所用抗真菌方案系多学科讨论后针对单一患者个体化制定，不构成治疗推荐。
