《Vaccines》：Evaluation of Adjuvant Administration of a Prophylactic HPV Vaccine in HPV-Positive Infertile Men: A Systematic Review
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背景： 累积数据表明，人乳头瘤病毒（HPV）感染可能通过损害精子质量与男性不育相关。诱导抗HPV体液免疫应答可能介导HPV感染的有效清除。本系统综述旨在评估在持续性HPV感染男性中，辅助给予预防性HPV疫苗后所报告的精液质量参数差异及HPV存在情况。方法： 自
背景： 累积数据表明，人乳头瘤病毒（HPV）感染可能通过损害精子质量与男性不育相关。诱导抗HPV体液免疫应答可能介导HPV感染的有效清除。本系统综述旨在评估在持续性HPV感染男性中，辅助给予预防性HPV疫苗后所报告的精液质量参数差异及HPV存在情况。方法： 自2026年6月26日起，从三个电子数据库（PubMed、Scopus和Web of Science）检索可能符合条件的文献，最终有三篇文献纳入定性与定量分析。结果： 在疫苗接种结束时及完成全程疫苗接种后6个月，估计的HPV DNA阴性率分别为74%（95% CI 59–86）和98%（95% CI 78–100）。结论： 本研究识别出有限的证据提示HPV疫苗接种对不育的HPV阳性男性可能具有潜在获益，尤其是在向HPV阴性转变方面。鉴于可用研究数量较少及其方法学局限性，需要进一步开展大型、设计良好的前瞻性试验，以确定辅助给予预防性HPV疫苗是否能为该人群提供临床相关获益。
1. 引言
HPV被认为是全球最常见的性传播病毒，几乎每个人一生中至少可能感染一次。该病毒主要通过性行为横向传播，可在两性的子宫、宫颈和外生殖器以及肛门生殖器、口腔和皮肤区域被发现。由于感染通常无症状，常被忽视，90%的病例在初次暴露后24个月内被免疫系统清除。然而，一旦建立持续性感染，HPV诱导的病变可能因病毒致癌潜能而进展为癌。特别是，全球女性第四大常见癌症——宫颈癌中，95%与HPV相关。
尽管女性一直是HPV相关疾病研究的重点，但越来越多的关注正转向HPV感染在男性中的作用。男性生殖器HPV感染的估计总体患病率为31%，其中HPV-16是最常见的高危型HPV。事实上，HR-HPV感染几乎是所有肛门癌、相当比例的阴茎癌以及大部分口咽鳞状细胞癌的确定病因。由于免疫系统功能障碍，HPV感染对HIV阳性个体构成独特挑战。与未感染HIV者相比，HIV阳性者的HPV感染（包括HPV-16）及HPV相关疾病的患病率和发病率更高，肛门HPV感染患病率介于44%至83%之间，男性更高，且在HIV阳性男男性行为者中最高。此外，HPV在男性中引起皮肤疣和呼吸道乳头状瘤病，并侵入附属性腺，包括精囊、前列腺和尿道球腺。
累积数据日益表明，HPV感染可能与男性和女性的不孕均相关，影响人类生殖。特别是在精液中，HPV DNA的患病率变异很大，从0到46.2%，平均为17%。作为精液HPV的公认来源，阴茎体、冠状沟/龟头和阴囊合计占无症状异性恋男性所有检出生殖器HPV感染的95%以上。HPV存在于精液中及其与不孕关联的可能机制仍未完全阐明，目前正在研究中。然而，研究表明，不育男性精液中HPV的患病率是生育力正常对照的3至4倍。
基于现有文献证据，有学者提出HPV感染直接损害精子质量，这被认为是决定受孕成功预测的主要风险因素之一。研究人员描述了精子前向运动力降低是最显著的后果，其次是精子DNA完整性；精子数量、浓度、活力和形态；精液量；以及抗精子抗体水平升高。
由于HPV DNA可在精液的各种组分中检测到，包括精浆、免疫细胞、精液细胞和体细胞，许多假说被提出以解释HPV与生育力受损之间的机制。一些作者提出这可能与HPV存在于精子头部赤道区有关。因此，精子可能作为病毒载体一路携带至胎盘和胚胎细胞，损害滋养层附着和妊娠。此外，HPV可能直接损伤宿主细胞DNA，导致基因组不稳定或凋亡。最后，自然感染期间产生的抗HPV免疫应答可能介导清除HPV标记的结构，从精子细胞和卵母细胞到HPV感染的胚胎。
有学者建议，精液代表了一种高诊断价值的样本，可用于评估无症状个体中HPV的存在。此外，血清抗HPV抗体水平被确定为与HPV DNA清除相关的最有价值的预后因素。由于预防性抗HPV疫苗依赖于体液免疫应答的诱导，并且在女性和男性中预防HPV相关疾病方面高度有效，关于治疗性HPV疫苗有效性的新假说应运而生。基于现有证据，一些研究表明，辅助给予预防性HPV疫苗可能构成主动免疫治疗，与自然妊娠率和活产率的增加相关。因此，本系统综述旨在评估HPV阳性男性在HPV疫苗接种后所报告的精液质量参数差异及HPV存在情况。
2. 材料与方法
本实际研究注册为系统综述，并按照PRISMA方案执行。
2.1 检索策略与研究选择
所有评估抗HPV疫苗对既往HPV阳性男性受试者任何精液参数影响的文献均纳入本系统综述。排除原因包括：非英文发表、非原创文章、非人类群体、非抗HPV疫苗以及未评估感兴趣的精液特征。
两位经验丰富的研究人员于2026年6月26日在PubMed、Web of Science和SCOPUS三个主要电子数据库中制定并执行了检索策略。检索策略根据PICOS研究框架构建：人群——所有年龄的男性人类HPV阳性受试者；干预——抗HPV疫苗；对照——安慰剂或无抗HPV疫苗；结局——精子浓度、总精子数、前向运动力、正常形态、活力、IgG或IgM抗体以及精液中HPV DNA；研究设计——临床试验、前瞻性或回顾性队列、队列中的巢式病例对照研究、病例对照和横断面研究。
通过电子检索识别的所有综述文章参考文献列表均被手动检索，以确定所有可能相关的待纳入出版物。
2.2 文章筛选与选择
两位独立评审员通过标题和摘要阅读步骤检查所收集出版物的合格性。如果任一评审员认为研究可能符合条件，或摘要和标题未包含足够信息以供排除，则研究纳入全文筛选。同一评审员独立进行全文阅读，根据预先定义的纳入和排除标准选择纳入文章。分歧通过共识或仲裁解决。
2.3 数据提取与质量评估
两位评审员独立提取以下数据：研究特征、人群特征、疫苗特征、结局特征和随访特征。所有数据均根据预先设计的提取方案收集。研究质量由两位评审员独立评估。观察性研究使用改编版纽卡斯尔-渥太华量表，临床试验使用Jadad量表。
2.4 统计分析
分类数据以绝对数和相对数百分比表示，数值数据按原始文章报告。本研究的主要目标是评估既往HPV阳性男性接种疫苗后随访期间精液参数的变化。可评估两个结局：疫苗接种男性受试者从基线到6个月及从基线到12个月HPV DNA阴性率的患病率，以及病例与对照在招募后6个月和12个月时HPV DNA阳性频率的差异，而精液参数差异既无法在疫苗接种受试者内部随时间进行评估，也无法在疫苗接种与未接种男性受试者之间进行评估。在第二个结局评估中，通过分别考虑来自Foresta等人的血清阴性和血清转换对照进行了敏感性分析。结果以森林图呈现。合并效应量取决于结局和比较类型：在第一个荟萃分析中，为HPV DNA阴性率比例；在第二个中，为HPV DNA阳性的比值比。异质性通过I2统计量评估。考虑到纳入研究之间的临床和方法学异质性以及可用研究数量较少，荟萃分析采用随机效应模型。模型的选择并非仅基于异质性的统计检验，因为当只有少量研究可用时，研究间异质性的估计是不精确的。根据纽卡斯尔-渥太华量表标准，研究质量分类如下：选择域3或4星、可比性域1或2星、结局/暴露域2或3星，或总分≥7星为良好质量；选择域2星、可比性域1或2星、结局/暴露域2或3星，或总分5–6星为一般质量；选择域0或1星、可比性域0星、结局/暴露域0或1星，或总分≤4星为差质量。根据Sterne等人的建议，未进行漏斗图不对称性和正式统计检验的发表偏倚评估，该建议通常推荐仅在至少10项研究可用时才评估漏斗图不对称性。由于荟萃分析中仅纳入三项研究，这些方法将缺乏足够的统计功效，可能产生不可靠的结果。进行荟萃分析所需的最小推荐研究数为两到三项，尽管结果的效度受研究小功效限制，且结果效度取决于研究异质性、质量和受试者数量。p值<0.05被认为具有统计学显著性。分析使用R版本4.6.1在RStudio版本2026.06.0中执行。
3. 结果
3.1 系统综述和荟萃分析的可行性评估
当前主题不仅对医生和科学家有益，对患者更有益，因此有必要进行系统综述和荟萃分析的可行性分析，以提供开展本研究的理由。
3.2 系统综述
从三个电子数据库共收集2957篇可能符合条件的文章。去除1155篇重复后，筛选了1802篇标题和摘要。排除1797篇文章后，5篇出版物进入全文筛选。最终，三篇文章被选入系统综述和荟萃分析。
3.3 研究特征与质量评估
本系统综述纳入2015年至2020年间发表的三项研究，共621名HPV阳性男性受试者。三项研究均在意大利进行。最大样本量来自De Toni 2020，最小来自Foresta 2015。两项研究被评为良好质量，第三项为一般质量。目标人群均为HPV阳性男性受试者。所评估的精液参数列表大致相同，但针对不同组别、在不同时间点、以不同方式报告并以不同统计描述指标表达。精子浓度和活力仅在基线时于一项研究中评估。总精子数、前向运动力和正常形态在两项研究中于基线时评估。Garolla等人还在三个时间点评估了相同的精液参数。抗精子抗体在所有纳入研究的基线时测量。尽管存在上述差异，所有纳入研究中精液中HPV DNA的存在均使用相同方法评估，并以相同方式报告。
3.4 荟萃分析
最终进行了两项荟萃分析。所有受试者均接受四价抗HPV疫苗，共3剂，在6个月内完成。首先，获得招募后6个月HPV DNA阴性率的估计总体比例为74%，招募后12个月为98%。其次，当考虑来自Foresta等人的血清转换对照时，在招募后6个月和12个月，疫苗接种的HPV阳性男性参与者精液中HPV DNA的存在均显著低于未接种者。当考虑来自Foresta等人的血清阴性对照时，在招募后12个月，疫苗接种者HPV DNA阳性样本频率显著低于未接种者，而在6个月时未观察到显著差异。
4. 讨论
在缺乏有效且特异的抗HPV治疗的情况下，成功根除持续性感染患者的HPV仍是一个重大临床挑战。除了致癌潜能外，迄今数据表明持续性HPV感染也可能是生育力结局受损的重要风险因素，尤其是在接受辅助生殖技术的夫妇中。因此，提出了这样一个假说：如果能够实现有效的HPV清除，持续性HPV感染相关的生育力损害是否可以得到改善。
尽管病毒和宿主相关因素均影响病毒持续性，但血清转换患者比血清阴性个体表现出更好的HPV清除率，表明抗病毒中和抗体在愈合过程中起关键作用。由于男性自然感染的血清阳性率比女性低2.5–3倍且低于20%，抗HPV特异性抗体的合成可通过疫苗接种更有效地刺激。通过刺激针对病毒L1蛋白的体液免疫应答，预防性HPV疫苗可预防基底上皮细胞的病毒感染。特异性中和抗体识别病毒表面，为无既往感染个体提供针对少数非疫苗HPV型别的潜在交叉保护。最初，人们认为预防性HPV疫苗在治疗现有感染或已建立的HPV相关疾病方面无效。此外，由于男孩和女孩疫苗接种率的主要差异，HPV疫苗在男性中的成本效益通常研究不足。
评估抗HPV疫苗对既往HPV阳性男性受试者任何精液参数影响的研究很少。本系统综述纳入的三项研究在选择所分析的精液质量参数、评估抗HPV疫苗接种效果的随访间隔或对照选择方面均不具有同质性。尽管三项研究均表明HPV阳性患者精液质量受损，但由于监测参数的异质性，无法进行荟萃分析。还应注意，Garolla等人进行的研究显示，接种疫苗的男性患者组自然妊娠率和活产率更高。
本研究的两个荟萃分析评估了疫苗接种男性受试者在两个时间点精液中HPV DNA的阴性率，结果表明辅助给予预防性HPV疫苗后HPV DNA检出显著减少。这种减少在第二个评估时间点尤为明显，此时合并估计值向98%的HPV DNA阴性率转变。一个重要问题出现了：观察到的病毒清除迹象是否可能归因于HPV感染的自然史，而非疫苗诱导效应。根据文献，未接种个体中HPV DNA清除时间约为6个月，HPV-16则更长。本综述纳入的三项研究之一，也是唯一无对照组的研究，将持续性HPV感染至少6个月作为纳入标准。根据作者的假说，这可能被解释为通过自然免疫应答有效清除病毒的潜在失败，因此疫苗接种具有潜在获益。其他两项有对照组的研究被进一步评估并进行了额外荟萃分析，比较组间HPV DNA阳性率。当考虑血清转换对照时，在两种时间点，接种疫苗男性精液中HPV DNA患病率均显著低于未接种的HPV阳性男性参与者，但当考虑血清阴性对照时，仅在招募后12个月显著。尽管这些发现支持主要假说，但其解释受限于缺乏招募前对照血清学状态的信息，包括血清转换时间和HPV感染持续时间。因此，在缺乏研究参与者招募前HPV感染持续时间及其疫苗接种数据的情况下，疫苗接种的潜在获益仍难以确定。考虑到已知阴茎角化上皮比宫颈或肛门黏膜的免疫应答更弱，这一点可能尤为重要。男性可能需要更多次暴露或接种疫苗以实现有效的血清转换。因此，可以合理假设抗HPV抗体刺激在感染愈合中的潜在作用。HPV疫苗诱导的类似效应已在女性中得到证实，即使在手术治疗后也能降低后续疾病风险。疫苗有效性可通过更好地达到抗体滴度阈值来解释。特别是，本荟萃分析纳入的一项研究表明，血清抗体滴度大于1:125代表一个截断阈值，可识别在6个月时实现完全生殖器HPV清除的患者。
然而，分析数据不能被视为HPV DNA清除的决定性证据，而应视为可检测HPV DNA减少的证据，因为所有纳入研究均使用FISH方法检测HPV DNA。即使既往报告已证明FISH与PCR检测HPV之间存在显著相关性，FISH显示出较低的分析灵敏度，相对于PCR阳性结果约为84%。鉴于所有这些考虑，所得发现可能表明辅助给予预防性HPV疫苗在男性持续性HPV感染的不孕管理中的潜在价值；然而，应谨慎解读并视为产生假说而非确证性的。鉴于可用研究数量较少及其方法学局限性，需要进一步大规模前瞻性试验以建立明确的临床推荐。
本研究存在若干局限性。首先，缺乏关于感兴趣主题的研究，尽管已发表的原始研究及叙述性综述表明其不可忽视的重要性。此外，因此无法可靠评估发表偏倚。其次，异质性主要源于研究设计，包括所测量的参数、测量时间、随访期短、结局不一致以及评估的组别。鉴于扣留用于治疗和预防双重目的的疫苗存在潜在伦理问题，设计有疫苗接种组和未接种组的研究的挑战显而易见。然而，这可通过回顾性设计潜在地解决，尽管这种方法不建议用于开展高质量研究。为了帮助读者快速把握证据强度并避免过度解读，研究人员对所有定义的结局制作了GRADE证据质量总结。重要的是，根据GRADE框架评估，支持观察到的关联的证据确定性在评估的结局中为低至极低。6个月和12个月时HPV DNA清除的证据确定性被评为极低，主要由于严重偏倚风险和不精确性，反映为少数主要为观察性研究、潜在选择偏倚和混杂以及合并估计值周围的宽置信区间。同样，12个月时病例与对照之间HPV DNA存在的证据确定性被评为极低，归因于严重偏倚风险和不精确性。对于6个月时病例与对照之间HPV DNA阳性的比较，证据确定性被评为低，主要由于可用证据的观察性质、潜在选择偏倚和残余混杂以及研究数量有限。尽管合并估计值提示与疫苗接种相关的潜在有利效应，但这些发现应谨慎解读，因为现有证据不允许对估计效应具有高度信心。需要进一步设计良好、效能充分的前瞻性研究来确认这些发现并提供更精确的效应估计。
5. 结论
本系统综述评估了有限证据，提示辅助给予预防性HPV疫苗对不育的HPV阳性男性具有潜在获益，尤其是在向HPV阴性和愈合转变方面。考虑到已发表数据的稀缺性和可用研究的方法学局限性，尽管存在潜在临床获益的强假说，目前关于HPV疫苗接种改善精液质量的证据仍不充分，应予以批判性评估。因此，需要大型、设计良好的前瞻性试验来确定是否可以为该人群制定任何临床管理推荐。
