《Brain Sciences》：Exercise and Productive Hippocampal Neurogenesis After Stroke: From Niche Remodeling to Cognitive Recovery
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脑卒中后认知障碍（PSCI）是脑卒中常见且致残的后果，限制了患者的长期恢复和生活质量。海马神经发生微环境的破坏可能损害成人海马神经发生（AHN），而运动日益被认为是认知康复的一种有前景的非药物策略。本综述综合了相关证据，表明运动可能通过协调调控神经炎症、神经血
脑卒中后认知障碍（PSCI）是脑卒中常见且致残的后果，限制了患者的长期恢复和生活质量。海马神经发生微环境的破坏可能损害成人海马神经发生（AHN），而运动日益被认为是认知康复的一种有前景的非药物策略。本综述综合了相关证据，表明运动可能通过协调调控神经炎症、神经血管完整性和线粒体稳态，将脑卒中后的海马微环境从不利状态转变为允许性状态。研究人员区分了祖细胞增殖增加与生产性神经发生，后者定义为新生神经元的存活、成熟、正确定位和功能整合。运动可能减轻炎症信号传导，支持血管生成和血脑屏障修复，并改善线粒体生物发生和质量控制；然而，大部分机制证据仍处于临床前阶段，早期神经发生标志物的增加本身并不能确立功能性神经元整合或因果关系。当前临床证据支持运动对认知的益处，但尚不足以支持AHN是这些益处的不可或缺中介。因此，生产性神经发生框架为解释现有研究和设计未来实验提供了更严谨的基础，未来实验应结合谱系追踪、时间可控的神经发生消融、环路水平分析以及领域特异性认知结局指标。
1. 引言
脑卒中是全球死亡和残疾的主要原因之一，脑卒中后认知障碍（PSCI）常影响学习、记忆、注意力和执行功能，限制独立生活和长期恢复。现有药物治疗主要针对功能、语言或情绪症状，可能产生不良反应，且对病理性脑重塑和持续认知恢复的作用有限。成人海马神经发生（AHN）有助于海马依赖性学习和记忆，并可能参与脑卒中后的结构和功能恢复。初步实验研究表明，运动可增加神经发生相关标志物，增强神经营养和神经血管信号传导，并改善脑缺血后的海马依赖性认知。然而，运动不应被视为统一的干预措施，跑步机跑步和自主转轮跑步在可控性和自愿性方面存在差异，可能产生不同的神经可塑性和认知效应。目前将运动与脑卒中后AHN联系起来的最直接证据主要来自有氧动物模型，且很少有研究在同一因果设计中同时评估微环境重塑、新生神经元成熟、功能整合和认知。
2. 脑卒中后认知障碍与AHN的病理生理基础
脑卒中后认知障碍（PSCI）通常在脑卒中后3至6个月内发展，约50–70%的脑卒中幸存者会出现PSCI症状。AHN指齿状回颗粒下区（SGZ）的神经干/祖细胞持续增殖并分化为新颗粒细胞的过程，是脑可塑性的重要细胞基础。脑卒中引发的脑血管损伤、神经炎症和线粒体功能障碍共同破坏海马的结构和功能，从而抑制AHN。
2.1 神经炎症与脑卒中后成人海马神经发生
脑缺血迅速破坏能量代谢并诱导细胞损伤，坏死细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活以小胶质细胞为主的常驻免疫细胞，启动涉及核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等通路的炎症转录程序，上调白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子。大量证据表明，神经炎症对神经发生具有显著抑制作用，这些细胞因子通过激活NF-κB相关炎症通路抑制神经干细胞（NSCs）的增殖能力。Kathner-Schaffert等人通过大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠模型发现，所有MCAO组均表现出Morris水迷宫（MWM）表现受损，早期缺血性损伤导致神经发生随年龄显著下降，并与海马依赖性缺陷的早发相关。
2.2 脑血管损伤与脑卒中后成人海马神经发生
脑血管损伤是缺血性脑卒中的关键病理特征。缺血后，脑微血管内皮细胞出现代谢紊乱和氧化应激，损害claudin-5、occludin和ZO-1等紧密连接蛋白，增加血脑屏障（BBB）的旁细胞通透性。脑卒中后海马脑血流量和微血管密度显著下降，氧气和营养供应不足明显损害NSC增殖能力并缩短新生神经元存活时间。Dickkopf相关蛋白2（DKK2）通过抑制Wnt/β-catenin信号通路加剧BBB破坏。Chen等人证明运动或药物干预可促进脑卒中后脑血管修复，显著恢复海马微血管密度和BBB完整性，逆转AHN抑制并改善认知功能。
2.3 线粒体功能障碍与脑卒中后成人海马神经发生
线粒体功能障碍是脑卒中后大脑的显著特征，表现为线粒体生物发生减少、活性氧（ROS）过度产生以及线粒体质量控制受损。缺血再灌注期间过量的ROS破坏线粒体结构完整性，降低氧化磷酸化效率，限制三磷酸腺苷（ATP）产生，损害NSC的增殖和分化。线粒体生物发生主要受过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）及其辅激活因子PGC-1α调控，脑卒中后Ca2?/CREB/PGC-1α信号通路激活受损。PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路失衡和自噬-溶酶体流受损促进受损线粒体滞留和持续ROS产生，形成恶性循环。
3. 运动对脑卒中后神经发生和认知功能影响的潜在机制
3.1 运动减轻脑卒中后神经炎症、促进AHN并改善认知功能
运动可通过抑制促炎信号通路和增强抗炎因子产生来改善脑卒中的不良影响。Fan等人发现，慢性脑低灌注（CCH）大鼠经4周自主转轮跑步后，通过TLR4/MyD88/p38 MAPK信号通路显著降低IL-1β、TNF-α和IL-6水平，减少海马神经元丢失并改善认知表现。运动还可通过调节外周炎症和代谢状态减轻脑内炎症负担。运动诱导的肌肉因子鸢尾素（Irisin）可调节脑代谢和炎症，在减轻脑卒中后神经炎症和促进神经发生中发挥重要作用。FNDC5/irisin/BDNF轴在脑卒中患者和多种动物模型中下调，通过运动或外周给予irisin增强该轴可增加海马BDNF水平和未成熟神经元数量。脂联素通过激活AdipoR1/AMPK通路减少海马神经元凋亡并促进新生神经元存活。
3.2 运动减轻脑卒中后脑血管损伤、促进AHN并改善认知功能
运动可通过促进血管生成、恢复血脑屏障完整性和改善脑灌注来增强脑卒中后海马重塑。Chen等人发现，2周跑步机运动通过Caveolin-1/VEGF通路显著上调缺血半暗带中caveolin-1、BDNF和VEGF表达，促进内皮细胞增殖，增加梗死周围毛细血管密度，增强血管生成、神经发生和突触可塑性。运动还可通过胰岛素样生长因子1（IGF-1）激活PI3K/Akt/eNOS通路，增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达和磷酸化，改善脑血管舒张功能和脑血流量。运动显著抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性并上调zonula occludens-1（ZO-1）表达，减少海马微血管损伤。长期运动增加BDNF表达，促进缺血后髓鞘修复和微血管重塑，帮助重建完整的神经血管单元（NVU）。
3.3 运动减轻脑卒中后线粒体功能障碍、促进AHN并改善认知功能
运动通过激活抗氧化信号通路减少线粒体氧化应激。运动诱导的irisin通过调节Klotho通路显著上调MCAO小鼠中Klotho、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和FOXO3a等抗氧化相关蛋白，增强线粒体ROS清除。运动预处理增加海马Klotho表达，促进MnSOD转录，降低ROS水平，保护神经细胞线粒体功能。运动还通过Ca2?信号、cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和PGC-1α通路促进线粒体生物发生，上调PGC-1α、核呼吸因子1（NRF1）和线粒体转录因子A（TFAM）等关键调控因子，增加脑卒中后神经元和神经干细胞中的线粒体丰度和功能容量。运动可抑制线粒体过度分裂，通过调节动力相关蛋白1（Drp1）同时促进线粒体自噬，维持线粒体网络稳态。运动预处理增加缺血皮层中线粒体融合调控因子视神经萎缩蛋白1（OPA1）水平，上调线粒体自噬相关蛋白Bnip3L和Parkin以及融合调控因子Mfn2和分裂调控因子Drp1，改善缺血性脑卒中后的神经功能障碍。
3.4 运动方式、剂量与时机
跑步机跑步是脑卒中后研究最频繁的范式，提供最可控的训练暴露；自主转轮跑步减少强制应激但运动剂量标准化程度较低。在局灶性脑缺血中，自主跑步增强新生细胞存活和空间记忆恢复，而强迫游泳未产生类似益处。全身振动也改善tMCAO后的海马依赖性认知，但在生理上不等同于主动跑步。运动预处理主要涉及缺血耐受而非脑卒中后康复。在非脑卒中动物研究中，持续有氧跑步增加AHN，而抗阻训练未改变新生神经元的增殖、成熟或存活标志物。PISCES-ZODIAC试验中，缺血性脑卒中后联合有氧和抗阻训练是安全的并改善了执行功能，但未保持海马体积。
3.5 运动诱导神经发生的证据强度与因果边界
Ki67、BrdU/EdU和双皮质素（DCX）代表神经发生过程的不同阶段，单独使用时不能确定新生细胞的长期存活、神经元身份、适当迁移或功能整合。实验性脑卒中与更多新生齿状颗粒细胞相关，但也伴随异位定位、异常形态和海马依赖性记忆受损。条件性消融神经祖细胞损害脑卒中后空间学习并减少齿状回与内嗅皮层之间的连接性，支持内源性神经发生对认知恢复的功能贡献，但这并不确立AHN是运动的主要中介。成人人类AHN的持续性和幅度长期存在争议，死后间隔、组织固定、抗原修复、疾病状态和标志物特异性均可影响未成熟神经元的检测。最近的多组学单细胞分析在成人海马中鉴定出神经干细胞、成神经细胞和未成熟颗粒神经元，为持续AHN提供了分子支持，但这些方法提供的是横断面分子证据，不能直接建立推定新生神经元的谱系起源、长期存活、正确定位、突触整合或功能贡献。
4. 总结与未来展望
围绕AHN，本综述整合了运动可能通过调节神经炎症、神经血管单元和线粒体稳态来影响脑卒中后认知恢复的机制证据。当前证据仍以动物研究为主，患者直接证据有限；许多研究依赖增殖或未成熟神经元标志物，未确定新生神经元的长期存活、成熟、正确定位或功能整合；很少有研究在运动干预期间直接操纵AHN，其因果贡献仍不确定。未来研究应直接比较标准化实验模型中的运动方式、强度、持续时间、频率和治疗时机；将谱系追踪与成熟神经元标志物、形态学评估和环路水平分析相结合；在运动干预期间进行时间可控的神经发生抑制或消融；检查神经炎症、神经血管和线粒体通路之间的相互作用；临床研究应将领域特异性认知评估与海马灌注和体积成像、外周肌因子、炎症谱和BDNF等多模态指标相结合。研究人员提出微环境允许性模型，其中神经炎症、神经血管功能障碍和线粒体损伤构成一组相互作用的约束条件，决定祖细胞激活是否向生产性神经发生进展，运动通过将受损海马微环境转变为新生神经元能够存活、成熟和整合的状态来支持AHN。
