综述：急性白血病治疗的十字路口：从传统化疗迈向精准医疗时代

《Biochemical Pharmacology》：Acute leukemia therapy at a crossroads: from conventional chemotherapy to the era of precision medicine

　　

自20世纪中期细胞毒性药物被发现以来，急性白血病一直是肿瘤学研究的典范模型。随着人类基因组计划及后续基因组分析阐明驱动白血病发生的体细胞突变和细胞遗传学异常图谱，分子靶向治疗药物的开发显著加速，为患者预后带来了实质性改善。 在急性髓系白血病（AML）中，靶向高频突变（如FLT3、NPM1和IDH1/2）的选择性抑制剂的出现重新定义了标准治疗方案，这些药物与传统强化化疗或去甲基化药物联合使用时展现出更优的疗效。与此同时，在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，除酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为BCR-ABL阳性ALL带来的显著进展外，靶向CD19或CD22的单克隆抗体及CAR-T细胞疗法的问世标志着里程碑式的突破，代表了复发或难治性病例管理的重大范式转变。连接这两种不同谱系，menin抑制剂作为一类新型药物应运而生，靶向KMT2A重排AML/ALL及NPM1突变AML的共同致病机制，在这些亚型中展现出令人鼓舞的抗白血病活性。本综述描述了白血病治疗的演变历程——重点梳理了AML、APL和ALL从统一细胞毒性化疗向分子靶向药物、抗体疗法及无化疗（chemo-free）方案的范式转变的历史轨迹，同时展望了精准血液学的未来前景。

1. 1.
   引言

急性白血病曾长期被视为不可治愈的致命疾病。1964年羟基脲用于细胞减灭治疗提供了化疗有效性的首个临床证据。随后，蒽环类药物和核苷类似物的发现将白血病治疗目标从"姑息"转变为"治愈"。其中，蒽环类药物联合阿糖胞苷（如"7+3"方案）至今仍是AML标准诱导治疗的基石，即使在问世近半个世纪后依然如此。然而，尽管围绕这些细胞毒性药物开展了多种剂量和方案优化策略，缓解率的提升已进入平台期，暴露出传统药物治疗的固有局限。

人类基因组计划及后续癌症基因组计划的进展相继揭示了白血病发病的致病性和驱动性突变。由此，针对这些分子机制的靶向药物开发加速推进，成为白血病治疗范式的重要转折点。此外，从靶向白血病特异性表面抗原的抗体疗法开始，抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性抗体以及以CAR-T细胞疗法为代表的免疫细胞治疗等创新模式相继进入临床实践。这些综合治疗策略——从细胞毒性化疗到分子靶向治疗再到细胞免疫治疗——极大地推动了白血病管理的演变，从传统的"一刀切"模式转向基于各病例生物学特征的更具针对性的治疗策略。尽管AML和ALL起源于不同的细胞谱系，其治疗框架的演变呈现出显著的平行性：从传统细胞毒性的"全细胞杀灭"向靶向信号抑制、免疫参与和低毒性"无化疗"联合策略的范式转变。

1. 2.
   急性髓系白血病（AML）

数十年来，AML的治疗基本以"7+3"方案为核心。然而，该策略的疗效已达平台期，长期生存获益数十年来改善有限，受制于耐药性和剂量限制性毒性。重塑AML管理格局的突破性进展是人类基因组计划的完成以及随后的下一代测序（NGS）技术的整合应用。自21世纪初以来，AML的综合基因组图谱已被阐明，不仅识别出关键驱动突变（如FLT3、NPM1和TP53），还揭示了该疾病深刻的分子异质性。这种对克隆结构和表观遗传异常的深入理解为此后基于分子的风险分层奠定了基础。基于这一对分子发病机制的精细化理解，去甲基化药物（HMAs）于2010年代初进入临床实践。这一进展在2010年代末随着一系列小分子抑制剂的相继问世而加速，这些药物靶向特定突变和生存通路，带来了临床结局的显著改善。目前，研究聚焦于根据每位患者的分子谱和身体状况优化整合这些新型药物的联合方案。

细胞毒性药物

阿糖胞苷（Ara-C）是一种核苷类似物，其核糖被阿拉伯糖取代，是胞苷的2'-差向异构体。药物经人平衡型核苷转运体1（hENT1，又称SLC29A1）摄取进入细胞后，由脱氧胞苷激酶（dCK）磷酸化并转化为活性形式Ara-CTP。Ara-CTP与脱氧胞苷三磷酸（dCTP）竞争，被DNA聚合酶掺入DNA中。由于其结构特性，可抑制DNA合成从而诱导细胞死亡，其作用机制具有S期特异性。已知的主要耐药机制之一是hENT1/SLC29A1下调导致的细胞内摄取受损。为克服该耐药，采用大剂量阿糖胞苷（HDAC）方案。HDAC给药时，细胞内外的陡峭浓度梯度可促进不依赖转运体的被动扩散摄取，即使在耐药细胞中也能确保活性代谢物达到足够浓度。此外，大剂量给药时显著升高的血浆浓度增强了药物穿越血脑屏障进入中枢神经系统（CNS）的能力，这在标准剂量下难以实现。近期研究探索了针对Ara-C耐药细胞的治疗策略，证实了维奈克拉（venetoclax）和alvocidib等药物的疗效。

蒽环类药物

蒽环类药物源自链霉菌（Streptomyces peucetius）中分离的抗生素，数十年来一直是AML治疗的基石。代表性药物包括柔红霉素（DNR）和第二代药物伊达比星（IDR），后者具有更高的亲脂性和更优的细胞内摄取。蒽环类药物的主要药理机制为DNA嵌入和拓扑异构酶II（Top2）抑制。蒽环类药物嵌入DNA碱基对之间的平面空间，过度稳定DNA双螺旋结构。当Top2作用于该稳定复合物时，DNA链切割后的再连接过程被抑制，导致不可逆的DNA双链断裂（DSBs），最终诱导细胞凋亡。此外，通过醌结构产生活性氧（ROS）被认为同时参与其抗肿瘤效应和心脏毒性。蒽环类药物耐药的关键机制之一是P-糖蛋白（P-gp/MDR1）的过表达，该蛋白属于ABC转运体家族。P-gp作为具有广泛底物特异性的外排泵，介导细胞内蒽环类药物的ATP依赖性外排，从而降低细胞内有效药物浓度。AML细胞利用这一机制作为对抗细胞毒性药物的多药耐药（MDR）的重要因素。P-gp高表达在白血病干细胞（LSCs）、未分化AML（如CD34阳性组分）、继发性AML及复发/难治性病例中尤为突出。此外，近期基因组分析揭示，DNMT3A等表观遗传调控因子的突变与蒽环类药物耐药密切相关。

脂质体柔红霉素和阿糖胞苷（CPX-351）

CPX-351利用独特的药物递送系统（DDS），以5:1的固定摩尔比将DNR和Ara-C封装于纳米级脂质体中，该比例被确定为体外最大治疗协同作用的最佳比例。这些直径约100 nm的脂质体通过内吞作用被细胞摄取，这一机制可在不依赖细胞表面转运体hENT1/SLC29A1活性的情况下实现水溶性阿糖胞苷的高效胞内递送。值得注意的是，虽然脂质体封装绕过了初始摄取转运体，但药物在细胞内释放后，柔红霉素仍是P-糖蛋白（P-gp/MDR1）的底物。因此，在P-gp过表达的细胞中，DNR的P-gp外排仍可能是潜在耐药机制，尽管DDS提供了增强的递送能力。此外，该制剂能够在骨髓中长时间维持高药物浓度。CPX-351的疗效在针对高危继发性AML的3期临床试验中得到证实，与常规"7+3"方案相比，CPX-351组在完全缓解率和总生存期（OS）方面均显著改善，确立了其作为继发性AML标准治疗的地位。

小分子抑制剂

基因组测序技术的进步提供了对AML分子发病机制的深入了解，推动了与常规细胞毒性药物作用机制不同的小分子抑制剂的快速发展。这些药物特异性靶向特定基因突变导致的异常蛋白，或抑制白血病细胞生存和增殖所必需的信号通路。

FLT3抑制剂

FLT3突变是新诊断AML中最常见的遗传学改变，约25–30%的病例存在（FLT3-ITD：约25%；FLT3-TKD：约7–10%）。FLT3抑制剂根据其与激酶结构域的相互作用及由此产生的抑制谱分为两类。1型抑制剂（如米哚妥林midostaurin、吉瑞替尼gilteritinib）可与激酶的活性和非活性构象结合，因此对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变均具有广谱抑制活性。2型抑制剂（如奎扎替尼quizartinib、索拉非尼sorafenib）仅在激酶处于非活性构象时与ATP结合口袋及相邻疏水区域结合，对FLT3-ITD提供强效选择性抑制，但通常对诱导激酶转向活性构象的TKD突变缺乏活性。在一线治疗中，强化化疗联合FLT3抑制剂是既定标准方案。里程碑式的3期RATIFY试验中，米哚妥林联合标准"7+3"化疗显著改善了新诊断FLT3突变AML患者的总生存期。随后，2型抑制剂奎扎替尼在3期QuANTUM-First试验中显示OS显著延长。对于不适合强化化疗的患者，正在积极研究在HMA+VEN（去甲基化药物联合维奈克拉）骨架基础上加入FLT3抑制剂的"三联"方案。在复发或难治性（R/R）AML中，3期ADMIRAL试验显示吉瑞替尼单药较挽救性化疗显著延长中位OS（9.3个月对5.6个月），CR/CRh率达34.0%。尽管取得这些临床进展，耐药克隆的出现仍是重大挑战。2型抑制剂治疗期间常通过获得继发性TKD突变（最典型为D835位点）产生耐药。位于FLT3 ATP结合口袋门控区的F691L突变通过空间位阻破坏药物结合，诱导对所有现有FLT3抑制剂的耐药。为此，能够克服F691L突变的下一代药物（如FF-10101-01和pexidartinib）正在临床开发中。

Hedgehog信号通路抑制剂（Glasdegib）

Hedgehog信号通路在造血干细胞的发育和分化中发挥关键作用，但在AML中，其深度参与LSCs的维持和自我更新。Glasdegib是一种靶向该通路关键受体Smoothened（SMO）的口服小分子抑制剂。其主要治疗原理在于破坏静息期（G0期）LSCs中的Hedgehog信号，迫使其进入活跃细胞周期，从而增敏化疗的细胞毒性作用。2期BRIGHT AML 1003试验显示，glasdegib联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）较LDAC单药显著改善不适合强化化疗的老年AML患者的中位OS（8.8个月对4.3个月）。然而，3期BRIGHT AML 1019试验中，glasdegib联合强化化疗未能显示OS获益。因此，glasdegib在美国和欧洲获批与LDAC联合用于老年"不适合"患者。

BCL-2抑制剂

在AML细胞中，特别是治疗耐药的LSCs中，抗凋亡蛋白BCL-2常过表达，这是导致对常规化疗敏感性降低的主要因素。"BH3模拟物"的开发标志着AML管理的重大转折。维奈克拉（venetoclax，VEN）是高度选择性的BCL-2抑制剂，设计上保留BCL-xL以避免相关毒性。VEN联合去甲基化药物（HMAs）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）显著改善了不适合强化化疗的老年或"不适合"AML患者的预后。里程碑式的3期VIALE-A试验中，阿扎胞苷（AZA）联合VEN较AZA单药显著改善OS（14.7个月对9.6个月）。VEN与AZA的显著协同作用源于其独特地破坏LSCs的能量代谢。与大量AML原始细胞不同，LSCs高度依赖氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量。VEN联合AZA通过破坏氨基酸代谢协同抑制OXPHOS，从而选择性杀死LSC群体。然而，临床耐药机制也已明确：具有单核细胞分化倾向的白血病细胞对VEN敏感性降低，这归因于对BCL-2依赖性降低以及向MCL-1等其他抗凋亡蛋白的依赖性转变。获得性耐药机制包括BCL2基因的继发性靶向突变（如G101V或D103Y）、MCL-1和BCL-XL等替代抗凋亡蛋白的上调，以及FLT3、RAS或TP53继发突变的克隆演变和代谢重编程。为应对这些挑战，下一代BCL-2抑制剂正在积极开发中，包括sonrotoclax（BGB-11417）和lisaftoclax（APG-2575）等。

IDH1/2抑制剂

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）的关键代谢酶。约20%的AML病例存在IDH1或IDH2突变。这些突变是功能获得性突变，赋予酶新形态活性。突变型IDH1/2酶获得将α-KG进一步转化为异常代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的能力。2-HG作为"致癌代谢物"，通过竞争性抑制包括DNA去甲基化酶TET2和各种组蛋白去甲基化酶（KDMs）在内的α-KG依赖性酶，导致广泛的DNA和组蛋白高甲基化，造成造血分化的表观遗传阻滞，最终促进白血病发生。IDH抑制剂通过抑制2-HG的产生，逆转表观遗传重塑并促进白血病原始细胞向成熟髓系细胞的分化诱导。Ivosidenib（IVO）和olutasidenib是突变型IDH1酶的高选择性变构抑制剂，结合于突变IDH1蛋白二聚体界面的变构口袋，稳定酶的非活性开放构象，确保对突变亚型的高度特异性。3期AGILE试验证实IVO联合AZA优于AZA单药，中位OS为24.0个月对7.9个月。Olutasidenib作为第二代IDH1抑制剂，能够克服特定的继发性IDH1改变，在R/R IDH1突变AML中单药CR/CRh率达35%。Enasidenib（ENA）特异性靶向突变IDH2，在R/R AML中ORR为40.3%。IDH抑制剂获得性耐药的主要机制包括靶基因内的第二位点突变（如IDH1 S280F）、IDH异构体转换（在IDH1抑制剂治疗期间出现突变IDH2，反之亦然），以及RTK/RAS信号通路（如NRAS、KRAS、FLT3）或关键造血转录因子（如RUNX1、CEBPA）共突变导致的靶点非依赖性旁路耐药。IDH抑制剂相关分化综合征（IDH-DS）是该类药物特有的临床显著不良事件，发生率约10–15%，中位发生时间约30天。临床表现为不明原因发热、呼吸困难、肺部浸润、胸腔或心包积液以及水肿导致的快速体重增加。一旦临床怀疑IDH-DS，需立即启动大剂量糖皮质激素治疗。

Menin抑制剂

Menin是一种核支架蛋白，与多种转录因子相互作用以调控基因表达。在造血系统中，menin与KMT2A蛋白的N端区域结合，在维持造血祖细胞自我更新和增殖所必需的HOX簇基因和MEIS1表达中发挥关键作用。在携带KMT2A重排（KMT2Ar）的白血病中，menin与KMT2A融合蛋白形成复合物，维持HOX/MEIS1的异常过表达，驱动白血病发生。近期研究进一步揭示，突变型NPM1也依赖野生型KMT2A与menin的相互作用来触发类似致癌转录程序。Revumenib（SNDX-5613）在1/2期AUGMENT-101试验中对R/R KMT2Ar或NPM1突变急性白血病患者显示出显著疗效，ORR为63.2%，CR/CRh率为22.8%，于2024年在美国获批成为全球首个menin抑制剂。Ziftomenib（KO-539）在KOMET-001试验中对NPM1突变AML患者显示高临床活性，ORR为40%，复合CR（CRc）率为35%。Enzomenib（DSP-5336）是新一代menin抑制剂，以独特的酰胺键结构为特征，亲脂性更低、分布容积更小，在menin抑制剂初治的KMT2Ar病例中ORR达73.3%，中位起效时间仅1.0个月。Bleximenib（JNJ-75276617）在1期研究中推荐剂量下ORR为50%。Menin抑制剂的特征性不良事件为分化综合征（DS），发生率16–25%，中位发生时间约28天。Menin抑制剂的治疗潜力预计将扩展至NUP98重排、UBTF串联重复（UBTF-TD）和CEBPA突变等白血病亚型。获得性耐药机制包括MEN1基因本身的继发突变（如M327I、T349M或G331R/D）、HOXA/MEIS1转录程序通过替代表观遗传调控的再激活，以及FLT3等继发性信号改变。

1. 3.
   去甲基化药物（HMAs）

AML本质上以表观遗传失调为特征，异常DNA甲基化在白血病细胞自我更新和分化阻滞中发挥核心作用。去甲基化药物如阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DAC）最初被确立为骨髓增生异常综合征（MDS）的标准治疗，随后在AML中展现出广泛的临床用途。AZA是嘧啶核苷类似物，其化学结构特征为胞苷环5位碳被氮取代。细胞内磷酸化后，AZA替代胞苷被掺入DNA。当DNA甲基转移酶（DNMT）试图与这些氮取代位点结合时，形成不可逆共价加合物，耗竭可用DNMT酶。随着细胞分裂，这种酶耗竭导致DNA去甲基化，恢复沉默的抑癌基因表达。3期AZA-AML-001试验在65岁以上新诊断AML老年患者中评估了AZA对比常规治疗方案，AZA组中位OS为10.4个月对6.5个月，虽未达到统计学显著性的主要终点，但事后和敏感性分析提示一致的生存获益。地西他滨（DAC）是脱氧胞苷类似物，其2'-羟基被氢原子取代，可直接掺入DNA，更选择性地抑制DNMT。3期DACO-016试验中，DAC显著延长中位OS至7.7个月对5.0个月。口服阿扎胞苷（CC-486）是AZA的口服制剂，以28天周期中给药14天的方案确保白血病细胞在S期获得持续药物暴露。3期QUAZAR AML-001试验确立了其在维持治疗中的临床价值，CC-486组中位OS显著延长（24.7个月对14.8个月）。口服地西他滨联合西达尿苷（ASTX727）通过不可逆胞苷脱氨酶（CDA）抑制剂西达尿苷防止DAC降解，显著提高口服生物利用度。国际3期ASCERTAIN试验证实其与肠外DAC的药理学等效性，系统暴露（AUC）比率为98.93%。

1. 4.
   抗体疗法：单克隆抗体和ADCs

Gemtuzumab ozogamicin（GO）是一种开创性的ADC，由人源化抗CD33单克隆抗体通过酸不稳定性腙键连接至强效DNA切割细胞毒性药物卡奇霉素（calicheamicin）。内吞后，该连接在溶酶体酸性环境中特异性裂解，释放的卡奇霉素转位至细胞核，结合DNA小沟并诱导双链断裂导致凋亡。GO于2000年获FDA加速批准，但在SWOG S0106试验未能显示生存获益后于2010年撤市。然而，随后的荟萃分析和法国ALFA-0701试验显示，优化为分次给药方案显著降低复发率并改善总生存期，尤其在核心结合因子（CBF）AML患者中。基于这些证据，GO于2017年重新获批，现已成为CD33阳性CBF-AML前线治疗的既定组成部分。下一代抗体疗法方面，cusatuzumab通过阻断对LSC自我更新至关重要的CD70/CD27信号通路来消除LSCs。KK-451靶向LSCs上普遍存在的Tim-3抗原，并采用吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体直接根除干细胞储库。Piveximab sunirine（IMGN632）是靶向CD123（IL-3Rα）的ADC，在AML和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）中均显示出令人鼓舞的活性。

1. 5.
   细胞疗法：双特异性抗体和CAR-T细胞

截至2026年，尚无细胞疗法获得AML监管批准。双特异性抗体设计为同时结合白血病原始细胞上的靶抗原（如CD33或CD123）和T细胞表面的CD3复合物，强制招募内源性T细胞至白血病细胞附近，形成免疫突触诱导T细胞活化和肿瘤细胞裂解。Flotetuzumab是靶向CD123×CD3ε的双亲和力重靶向（DART）分子，在R/R AML中ORR为30%，在化疗耐药的TP53突变亚组中达47%。Vibecotamab（XmAb14045）在1期研究中ORR为14.7%。AMG 330靶向CD33，显示出显著抗白血病活性。CLN-049是新型FLT3×CD3 BiTE，在R/R AML患者中报告了30%的复合完全缓解（CRc）率。下一代多特异性抗体正在涌现，如靶向CD123或CD33以及NK细胞激活受体（如CD16a和NKp46）的NK细胞衔接器（NKCEs）。CAR-T细胞疗法在AML中的应用受限于AML原始细胞与健康造血干细胞（HSCs）共享抗原导致的"靶上、肿瘤外"毒性。当前临床试验正在研究CD33、CD123和CLL-1等靶点，并探索整合"安全开关"（诱导性自杀基因）和"mRNA-based CAR-T细胞"等创新策略以限制长期骨髓毒性。

1. 6.
   未来展望

TP53突变见于5–10%的髓系恶性肿瘤，因其对常规化疗的极端耐药性而成为最不利的预后因素之一。Eprenetapopt（APR-246）作为首创药物旨在恢复突变p53的野生型构象和功能活性，但3期试验未能显示OS获益。开发方向已转向更位点特异性的方法，如rezatapopt（PC14586）特异性靶向TP53 Y220C突变。对于保留野生型TP53的患者，MDM2抑制剂（如idasanutlin、alrizomadlin）通过阻断p53的内源性降解来强效再激活p53通路。在NPM1突变AML中，正在探索XPO1抑制剂（如selinexor）和SYK抑制剂（如entospletinib）。对于伴骨髓增生异常相关改变的AML，RNA剪接调节剂如CDC样激酶（CLKs）抑制剂CTX-712和SF3B1调节剂在早期临床试验中报告了令人鼓舞的缓解率。最后，"表观转录组学"已成为药物发现的前沿领域，METTL3抑制剂（如STC-15）通过调控mRNA甲基化（N6-甲基腺苷）直接控制白血病自我更新所必需的蛋白质合成。