《Biomaterials》：Microenvironment-Responsive Coating with Bio-functional Switching from Infection Clearance to Adaptive Osteogenesis
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摘要成功的长期骨修复要求植入物界面精确调控病原体与宿主细胞之间的竞争性募集。然而，从强效病原体清除到精细成骨诱导的协同转变仍然具有挑战性，因为快速杀菌作用所需的高亲和力协同效应往往会阻碍后期细胞分化所需的时间空间信号传导。在此，我们开发了一种微环境响应型植入物涂层（Ti-TF
摘要
成功的长期骨修复要求植入物界面精确调控病原体与宿主细胞之间的竞争性募集。然而，从强效病原体清除到精细成骨诱导的协同转变仍然具有挑战性，因为快速杀菌作用所需的高亲和力协同效应往往会阻碍后期细胞分化所需的时间空间信号传导。在此，我们开发了一种微环境响应型植入物涂层（Ti-TF-R），以编排从感染消除到组织修复这一关键时间空间转变。该平台将光热金属-多酚网络（TA/Fe）封装在仿生红细胞膜（RBCM）外壳中。在酸性感染阶段，近红外（NIR）照射增强了RBCM流动性，打开"脂质阀门"，促进内部TA/Fe层的解离和释放。TA将Fe3+还原为Fe2+，在高H2O2浓度的感染环境中触发了强烈的类Fenton反应。该反应与RBCM增强的局部光热效率协同作用，诱导细菌代谢崩溃和铁死亡。随着感染消退，RBCM逐渐脱落，暴露出底层的生物活性TA/Fe层，该层维持持续的低剂量铁供应，为成骨细胞粘附和分化创造有利的微环境。这种时间空间协同策略有效解决了顽固的植入物相关感染，同时加速了骨-植入物整合，为时间程序化治疗性生物材料提供了可推广的范式。
引言
临床上，严重的植入物相关感染仍然是一个严峻的挑战，特别是在高风险初次植入和翻修手术中。尽管一期翻修程序由于能够减少手术负担而非常理想，但由于在伤口床中残留的隐匿病原体导致的再感染风险很高，即使经过仔细的清创也无法完全消除，因此这些程序受到了严重限制。在这些具有挑战性的场景中，成功的长期骨修复不仅依赖于快速的骨整合，更关键的是植入物表面的宿主细胞能否在与病原体竞争性募集中获得优势[1], [2]。因此，先进骨科植入物的设计已从简单的生物惰性或生物活性支架转变为能够精确调节界面分子动力学以解决侵袭性病原体富集与精细成骨诱导之间固有矛盾的综合平台[3], [4]。然而，以酸性和缺氧为特征的感染微环境破坏了界面配位的稳定性，并触发了非特异性分子污染，这不仅削弱了传统抗生素的疗效，还扰乱了间充质干细胞谱系承诺所需的机械转导和生化信号传导通路[5], [6]。传统的单一模式物理化学灭菌策略依赖于高亲和力、非选择性的活性物质，这些物质不可逆地破坏了植入物表面精细的蛋白质组学景观，从而损害了后续的骨再生[7]。因此，通过精确操纵界面相互作用来打破"破坏性抗菌活性"与"指导性成骨信号"之间的热力学和动力学瓶颈仍然是一个关键挑战。
为应对这些感染挑战，光热疗法（PTT）因其广谱疗效、快速作用、极低的耐药倾向以及与临床清创的兼容性而备受关注[8]。然而，物理加热通常在深部组织中受到热衰减的影响，并可能对周围健康骨组织造成潜在的热损伤[9], [10]。为增强治疗效果，利用特定化学信号的化学动力学策略日益受到青睐。在此背景下，基于单宁酸（TA）和铁（Fe）离子的金属-多酚网络（MPNs）成为一种有吸引力的候选方案[11], [12]。除了作为高效的光热剂外，TA/Fe中铁的氧化还原活性还能实现动态催化过程[13]。过量的Fe2+可诱导活性氧（ROS）生成，增加细菌脂质过氧化，抑制细菌呼吸链，并诱导铁死亡/铁死亡样细胞死亡，从而实现杀菌效果[14], [15], [16]。然而，植入物的最终成功取决于有效的骨整合。适量的Fe3+促进成骨细胞分化，但过量释放会导致细胞毒性[17], [18]。因此，实现抗菌和成骨功能的整合需要对铁的释放进行时间空间控制，在灭菌时提供高剂量"铁风暴"，同时维持持续的低剂量供应以支持骨再生。
在此，我们提出了一种微环境响应型植入物涂层（Ti-单宁酸/Fe-红细胞膜，Ti-TF-R），该涂层精确匹配从感染到成骨转变（图1）。内部TA/Fe MPN层充当"自粘附、铁死亡样、光热和铁库"角色，而RBCM外层提供仿生"能量和铁阀"外壳[19], [20]（图1a）。在感染阶段，NIR照射增加了RBCM脂质流动性。同时，病理酸性pH和氧化应激破坏了TA-Fe3+配位，进一步触发了铁离子的释放。共同释放的TA随后将Fe3+还原为Fe2+以驱动Fenton类反应，产生大量羟基自由基（·OH）。这种级联反应编排了光热疗法与铁死亡样机制之间的强效协同作用，实现了高效的细菌消除（图1b）。至关重要的是，分子动力学模拟揭示了热诱导的凝胶到液晶相变，该相变激活了"脂质阀"并集中界面能量以加速反应动力学。随着感染消退和局部pH中性化，剩余的TA/Fe网络重新稳定。RBCM的逐渐脱落暴露了生物活性表面，该表面维持低剂量离子释放，促进成骨细胞粘附和分化（图1c）。通过将这种响应性治疗平台直接固定在最终植入物上，本研究旨在赋予一期翻修程序优势并保护高风险初次植入。这种主动的早期干预方法按需消除残留的隐匿病原体以防止术后早期生物膜形成，同时无缝过渡到在组织修复期间提供自适应成骨支持，从而为时间程序化植入物界面建立了可推广的范式。
章节片段
Ti-TF-R涂层的制备与表征
如图2a所示，Ti-TA/Fe-RBCM（Ti-TF-R）涂层通过层层自组装策略制备。简要来说，Ti基底交替浸入单宁酸（TA）和FeCl3溶液中进行五轮循环，从而在Ti上快速实现配位驱动沉积形成TA/Fe金属-多酚网络（MPN）（Ti-TF）[21]。在TA/Fe层自然干燥后，涂覆红细胞膜（RBCM）悬浮液以形成外部仿生外层（Ti-TF-R）。表面SEM图像
结论
总之，我们开发了一种微环境响应型、分级植入物涂层（Ti-TF-R），旨在编排从感染控制到组织修复的关键转变。通过将光热金属-多酚网络（TA/Fe）封装在仿生红细胞膜（RBCM）外壳中，我们建立了一个针对骨感染病理特征的"智能"治疗平台。在初始阶段，由近红外（NIR）照射和特定的
CRediT作者贡献声明
Yang Liu：撰写——初稿，可视化，监督，软件，方法论，数据整理。Shijie Shi：撰写——初稿，可视化，监督，软件，方法论，调查研究，形式化分析，数据整理。Mingyue Han：资源，方法论，调查研究，形式化分析，数据整理。Jiaojiao Yang：验证，资源，项目管理，经费获取，形式化分析，概念化。Jiyao Li：验证，项目管理，经费
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可向通讯作者合理索取。
竞争性利益声明
? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本论文中报告的工作。
致谢
S. S. 和 Y. L. 对本工作有同等贡献。本工作得到了国家自然科学基金（批准号 82170949, 82571081和 52273135）、四川大学华西口腔医院（批准号 RD-02-202515）和四川省医学青年创新研究项目（批准号 Q20250049）的支持。作者衷心感谢魏强先生（口腔疾病国家重点实验室）在纳米压痕测量方面的技术指导，以及Pi Caixia女士（State
Shijie Shi|Yang Liu|Mingyue Han|Ailin Hou|Jianshu Li|Jun Luo|Libang He|Jiyao Li|Xuedong Zhou|Jiaojiao Yang
口腔疾病国家重点实验室，国家口腔医学中心，国家口腔疾病临床医学研究中心，四川大学华西口腔医院，四川成都610041，中国
