《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Salvage treatment strategies for recurrence after radical prostatectomy: Current status, challenges, and future directions
目的：根治性前列腺切除术（RP）后的复发仍是前列腺癌临床管理中的重大挑战，其复发模式具有显著异质性。本综述旨在总结RP术后复发患者的当前评估策略、挽救性治疗的最新进展及未来方向。
方法：研究人员对PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science Core Collection及Cochrane Library从建库至2026年8月20日的文献进行了结构化叙述性综述。研究按照预设的纳入标准进行筛选，并按复发状态和治疗模式进行综合，区分术后直接证据与推断性、早期阶段及临床前证据。
结果：新兴影像学手段改善了RP术后复发的检出、定位及风险分层。早期挽救性放疗（SRT）仍是局限性复发的主要潜在治愈性治疗手段，雄激素剥夺治疗（ADT）根据不良风险特征选择性应用。在寡转移复发中，小型随机II期试验和回顾性研究提示，转移灶定向治疗（MDT）在经选择的患者中可能延缓疾病进展或推迟全身治疗的启动，但尚未确立总生存获益。在转移性或去势抵抗性阶段，雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂以及PSMA靶向放射性配体治疗（如[177Lu]Lu-PSMA-617）已在适当选择的晚期疾病人群中改善预后。
结论：RP术后复发的挽救性治疗已从"一刀切"模式转向基于多模态信息引导的精准化、个体化策略。未来研究应进一步重视人工智能辅助决策、基于分子分型的靶向干预以及整合性多参数预测模型的开发。
1. 引言
1.1 根治性前列腺切除术后复发仍然常见
根治性前列腺切除术（RP）后复发仍是临床常见挑战。生化复发（BCR）通常定义为术后连续两次前列腺特异性抗原（PSA）>0.2 ng/mL。长期随访研究表明，即使术后20年无生化复发，仍有约2.3%的患者发生延迟复发，提示前列腺癌的内在生物学异质性及隐匿进展潜能。部分患者术后表现为PSA持续存在，可能反映微小残留病灶和/或早期全身播散，其预后显著劣于术后PSA降至不可检测水平的患者。
1.2 复发模式高度异质
RP术后复发虽以单纯PSA升高最为常见，但不同患者对应的潜在疾病状态差异显著：部分复发局限于前列腺床，部分则反映区域淋巴结受累或已确立的远处转移。PSMA PET/CT的广泛应用进一步凸显了这种异质性，即使在PSA低至0.5–1.0 ng/mL时仍可在高达63%的患者中检出病灶。术后复发可表现为影像学确认的局部复发、区域淋巴结受累、寡转移或广泛转移，不同复发模式对治疗选择和预后分层具有重要影响。
1.3 挽救性治疗决策基于多维度评估
挽救性治疗决策日益基于多维度评估框架。PSA倍增时间（PSADT）<9个月与去势抵抗性前列腺癌、转移及前列腺癌特异性死亡风险升高密切相关。MRI阳性发现可能提示全身进展风险较高，而PSMA PET/CT不仅提高了复发灶检出率，还识别出超出常规放疗靶区范围的淋巴结区域。AUA/ASTRO/SUO联合指南推荐整合PSA水平、PSA动力学、影像学发现及病理特征进行个体化风险分层。
1.4 需要全面的证据综合以优化个体化管理
挽救性放疗（SRT）被广泛认为是唯一潜在的治愈性干预手段，在较低PSA水平时启动疗效更佳。高危患者联合雄激素剥夺治疗（ADT）可进一步改善长期肿瘤学结局。然而，由于常规影像学敏感性有限及现有风险分层工具的不足，真实世界治疗模式仍存在显著异质性。PSMA PET/CT、Decipher等基因组风险分类器及循环肿瘤细胞检测等新兴技术正在重塑术后复发的评估范式。
2. 文献检索与研究选择
本结构化叙述性综述对PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science Core Collection及Cochrane Library从建库至2026年8月20日进行了检索，限定英文文献。纳入标准涵盖成人RP术后PSA持续存在、生化复发或影像学确认的局部、淋巴结、寡转移或广泛复发患者，提供复发定义、预后评估、影像学或挽救性治疗相关证据。排除仅涉及初始治疗、初诊转移性疾病或根治性放疗后复发的原始研究。证据按对术后复发的直接性、研究设计、样本量、终点相关性和偏倚风险进行定性评估，分类为E1（术后直接随机或指南证据）、E2（条件性II期或回顾性证据）、E3（晚期疾病证据外推至术后复发）或EXP（早期或临床前证据）。
3. 复发的定义与类型
3.1 PSA持续存在
EAU通常将PSA持续存在定义为RP术后4–8周PSA≥0.1 ng/mL。检测时机至关重要，过早检测可能导致残余循环PSA未充分清除而造成误分类。PSA持续存在可能反映残留局部病灶、隐匿性淋巴结或远处转移，或较少见的残留良性前列腺组织，总体预后劣于术后PSA降至不可检测水平后发生的延迟生化复发。
3.2 生化复发
AUA将BCR定义为术后PSA≥0.2 ng/mL并随后确认>0.2 ng/mL。但在选定的高危患者中，可在达到该传统阈值前考虑早期SRT。超灵敏PSA检测发现低于0.2 ng/mL的可检测PSA时，应确认持续上升趋势后再启动治疗。EAU不推荐对所有术后临床决策采用单一普适PSA阈值，强调需结合PSA动力学、病理风险及预期寿命综合解读。
3.3 临床复发
新型影像学手段使临床复发的定义超越了单纯PSA标准，涵盖影像学确认的解剖定位病灶。PSMA PET/CT在低PSA水平即可识别病灶，检出率随PSA升高而显著增加，可定位至前列腺床、区域淋巴结或骨骼。影像学阳性不仅影响TNM分期，还具有直接治疗意义：局限性复发可行SRT或挽救性手术，寡转移可行转移灶定向治疗（MDT），广泛转移则需全身治疗。
3.4 寡转移复发
寡转移复发的定义尚无统一标准。ORIOLE试验定义为常规影像学检出的1–3个无症状转移灶，EXTEND试验允许最多5个转移灶。PSMA PET/CT可发现常规影像学隐匿的病灶，导致分期迁移和患者重新分类。因此，应明确报告病灶阈值和影像学方法，且不应将初始接受手术或放疗人群获得的证据视为RP术后复发的特异性证据。
3.5 风险分层
风险分层整合病理特征、PSA动力学及影像学发现。与不良预后相关的临床病理变量包括高D'Amico风险类别、PSADT<9个月、术前PSA≥10 ng/mL、病理分期pT3/4、Gleason评分≥7（或ISUP分级分组≥2）、切缘阳性及精囊侵犯。分子标志物如BUB3、CCNB1和PTTG1的异质性胞质表达可改善CAPRA-S评分的预测性能。PSMA PET/CT阴性且PSA<0.2 ng/mL的患者预后较好，而PSMA阳性盆腔淋巴结与显著较差的无转移生存相关。
4. 影像学评估在挽救性治疗中的作用
4.1 PSMA PET/CT
PSMA PET/CT在RP术后生化复发评估中展现出优异的诊断性能，PSA>0.5 ng/mL时检出率可达83%。前瞻性随机证据表明，SRT前纳入PSMA PET/CT可显著改变治疗策略，导致相当比例患者放疗计划的重大修改并提高治疗强化率。即使在极低PSA水平下仍可检出阳性病灶，且相当比例病灶位于标准SRT常规靶区之外。重要的是，低PSA水平下PSMA PET/CT阴性结果不能排除微小病灶，不应据此延迟或取消其他情况下已指征的早期前列腺床SRT。
4.2 MRI
多参数磁共振成像（mpMRI）在RP术后局部复发评估中具有独特优势，对前列腺窝内局部复发的敏感性优于PSMA PET/CT。前列腺影像复发报告（PI-RR）评分系统（1–5级）被提出用于标准化治疗后局部复发的可疑程度分级，可减少图像采集、判读和报告中的变异性。
4.3 影像学评估的临床意义
现代影像学手段的整合从根本上重塑了RP术后复发患者的管理范式。局限于前列腺床的复发以SRT为治疗基石；寡转移疾病（通常定义为≤3–5个转移灶）可在多学科团队（MDT）框架内考虑立体定向体部放疗（SBRT）或挽救性手术等转移灶局部强化策略；广泛转移或快速进展的复发则需早期全身治疗。
5. 挽救性治疗
5.1 挽救性放疗
5.1.1 挽救性放疗作为治疗基石
SRT被广泛认为是RP术后非转移性生化复发患者唯一已确立的潜在治愈性干预手段。治疗获益在较低PSA水平启动时最大。AUA/ASTRO/SUO联合指南明确推荐SRT作为非转移性生化复发患者的标准管理策略。
5.1.2 辅助放疗与早期挽救性放疗
RADICALS-RT、RAVES和GETUG-AFU 17试验未显示常规辅助放疗相对于监测联合早期挽救性放疗具有有意义的肿瘤学优势，而术后立即放疗增加了泌尿生殖系统毒性。ARTISTIC荟萃分析（2153例患者）显示辅助放疗未改善无事件生存（HR 0.95；95%CI 0.75–1.21），5年无事件生存率分别为89%和88%。因此，对大多数患者首选PSA监测后及时早期挽救性放疗，但伴有广泛淋巴结受累或多个不良病理特征的患者仍需个体化处理。
5.1.3 挽救性放疗时机
SRT疗效高度依赖于治疗启动时的PSA水平。随着SRT前基线PSA升高，10年生化无进展生存和远处无转移生存均显著下降。现行指南通常建议在确认PSA复发后尽早启动SRT，最好在PSA超过0.5 ng/mL之前，以最大化治疗获益。
5.1.4 SRT联合ADT与雄激素受体通路抑制剂
长期随访数据显示，SRT联合24个月比卡鲁胺显著改善12年总生存，同时降低前列腺癌特异性死亡和转移风险。III期试验显示SRT联合6个月戈舍瑞林显著改善10年无进展生存。然而，ADT强化并非对所有接受SRT的患者普遍必要。回顾性分析提示，SRT前PSA≥0.5 ng/mL或切缘阴性的患者联合ADT获益最大，而PSA<0.5 ng/mL且切缘阳性的患者单纯SRT失败风险较低，从ADT中获得的增量获益可能较小。II期研究显示SRT联合恩扎卢胺较单纯SRT显著提高2年PSA无进展生存率。当前证据支持选择性而非常规联合ADT。
5.1.5 放疗野选择
SRT靶区通常包括前列腺床和盆腔淋巴结区域。随机对照试验显示，联合短期ADT时，将挽救性放疗野扩展至盆腔淋巴结可显著降低疾病进展风险。在高危或极高危盆腔淋巴结受累风险患者中，全盆腔放疗较单纯前列腺床照射显著改善生化无进展生存和远处无转移生存。放疗野选择应基于当代影像学个体化决策。
5.2 挽救性淋巴结定向治疗
5.2.1 挽救性淋巴结清扫
对于RP术后影像学确认淋巴结转移的生化复发患者，挽救性淋巴结清扫（sLND）尤其是扩大模板清扫是一种潜在的转移灶定向局部治疗选择。回顾性系列研究提示sLND可使部分患者获得完全生化缓解，并在随访期间延迟甚至避免ADT启动。sLND术后早期复发的独立预测因素包括Gleason分级分组5、RP至PSA复发间隔短、PET/CT腹膜后摄取、≥3个阳性病灶及sLND时较高PSA水平。超过一半的淋巴结复发发生在真盆腔以外，提示标准或有限扩大清扫模板可能存在局限性。
5.2.2 淋巴结定向放疗
对于影像学检出的淋巴结复发，淋巴结定向外照射放疗（包括SBRT或选择性淋巴结放疗联合局部剂量递增）是潜在局部治疗选择。回顾性研究提示淋巴结放疗和sLND可延迟影像学进展或额外全身治疗的启动，但这些非随机比较受疾病负荷、病灶位置、PSA动力学、影像学手段、治疗选择及联合ADT差异的影响，不能确立两种方法之间的治疗等效性，且尚无前瞻性随机试验证明任一方具有总生存优势。
5.2.3 临床作用与局限性
淋巴结定向治疗的主要 rationale 在于控制可见病灶并可能推迟全身治疗。AUA/ASTRO/SUO指南指出，可向选定患者提供挽救性盆腔淋巴结清扫，但须告知其肿瘤学获益尚不确定。ADT联合前列腺床及盆腔淋巴结挽救性放疗是RP术后盆腔淋巴结复发的指南支持选项。
5.3 寡转移疾病的挽救性治疗
5.3.1 转移灶定向治疗
寡转移前列腺癌通常指RP术后出现有限数量（最常定义为不超过5个盆腔外部位）转移灶，淋巴结和骨骼为最常见部位。MDT主要包括SBRT和转移灶手术切除（如sLND）。随机试验显示，RP术后出现1–3个转移灶且尚未接受ADT的患者中，SABR组6个月疾病进展率显著低于监测组，中位无进展生存显著延长，且无≥3级毒性。MDT联合ADT可显著延长中位无进展生存。
5.3.2 寡转移疾病挽救性治疗的临床意义
寡转移状态被视为局限性病变与广泛转移之间的中间临床阶段，生物学行为相对惰性，为确定性局部干预提供了理论依据。挽救性治疗的主要目标并非必然治愈，而是精准清除可见转移灶以推迟全身治疗启动、延长无进展生存、保留生活质量并可能改善长期肿瘤学结局。当前证据仍主要来自回顾性研究和小型前瞻性试验，需更大规模多中心随机对照研究进一步明确生存获益并识别最可能获益的人群。
5.4 按复发状态的全身治疗
5.4.1 非转移性生化复发的全身治疗
非转移性BCR定义为PSA升高但分期影像学未检出转移。对于仍适合潜在治愈性SRT的患者，早期SRT应保持主要治疗地位，全身治疗应视为辅助而非替代。具有不良特征（短PSADT、高级别疾病、精囊侵犯、术后PSA持续可检测或SRT启动时较高PSA水平）的患者可考虑联合短期ADT。对于不再适合局部挽救治疗或SRT后再次PSA复发的患者，全身治疗决策应基于转移进展风险评估而非单纯BCR存在。EAU指南建议PSADT>12个月且无可检测转移的患者不推荐ADT。EMBARK III期试验确立了高危非转移性BCR的明确全身治疗选项：恩扎卢胺联合亮丙瑞林较单用亮丙瑞林显著改善5年无转移生存（87.3% vs 71.4%；HR 0.42），恩扎卢胺单药亦改善无转移生存（80.0% vs 71.4%；HR 0.63）；最终生存分析显示联合方案显著改善8年总生存（78.9% vs 69.5%；死亡HR 0.60），恩扎卢胺单药未达统计学显著总生存获益（HR 0.83）。需注意EMBARK采用常规影像学确定转移状态，在PSMA PET分期队列中82%的高危患者扫描阳性，46%存在分子影像学转移，因此"非转移性"BCR仍取决于所用影像学手段。
5.4.2 转移性激素敏感性复发的全身治疗
ADT联合ARPI是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的全身治疗骨架。但关键mHSPC证据基础同时包含同步和异时转移性疾病，RP术后复发的直接随机证据有限。基于常规影像学的疾病体积定义可能无法直接转化至仅由PSMA PET检出的低体积病灶。含多西他赛或三联方案的治疗强化应根据疾病负荷、进展速度、体能状态、既往治疗和毒性个体化实施，并应明确标识为外推至术后复发路径的晚期疾病证据。
5.4.3 转移性去势抵抗性复发的全身治疗
疾病进展至去势抵抗阶段后治疗选择更加多样。mCRPC一线选择包括阿比特龙联合泼尼松、恩扎卢胺、多西他赛或镭-223，二线治疗包括卡巴他赛、替代ARPI或放射性配体治疗。携带同源重组修复（HRR）基因改变（尤其BRCA突变）的患者可从PARP抑制剂（奥拉帕利或鲁卡帕利）中获益。HRR基因组检测在晚期疾病中日益被推荐用于指导治疗选择。[177Lu]Lu-PSMA-617已被FDA和EMA批准用于既往接受ARPI和化疗的mCRPC患者，VISION试验验证其疗效。近期III期证据进一步显示，在未经紫杉类治疗的PSMA阳性mCRPC中，[177Lu]Lu-PSMA-617较换用另一种ARPI显著延长影像学无进展生存。
5.4.4 治疗序列选择
多个指南强调，一种ARPI失败后通常应避免重复使用同类另一种药物，因疗效有限且可能增加毒性。2022年晚期前列腺癌共识会议（APCCC）专家共识指出，在缺乏高级别证据的情况下，治疗排序应基于分子谱、PSA动力学和影像学发现个体化实施。
5.5 骨转移与支持治疗
5.5.1 骨保护
骨转移是前列腺癌最常见的远处播散形式，约70%转移患者发生，常导致骨骼破坏、病理性骨折和骨骼相关事件（SREs）。双膦酸盐和RANKL抑制剂可有效预防SREs，但尚未显示明确总生存获益。
5.5.2 症状控制
骨转移常导致持续性骨痛、活动能力下降和生活质量恶化。除骨保护剂外，局部放疗在疼痛姑息和局部疾病控制中发挥重要作用。大型回顾性研究确认，非脊柱骨转移患者局部放疗提供良好的短期局部控制，SBRT在早期局部控制方面与其他放疗技术疗效相当。
5.5.3 放射性核素治疗
镭-223二氯化物是首个显示疾病修饰效应的α发射体，通过靶向转移灶内新骨形成区域，在无内脏受累的广泛骨转移CRPC患者中显示总生存获益。PSMA为基础的放射性配体治疗在mCRPC中显示显著疗效，多项III期临床试验确认其在标准治疗后进展患者中的生存获益。
6. 个体化治疗决策
6.1 PSA动力学
PSA动力学是指导挽救性治疗时机和方式的核心指标之一。SRT后PSA是否降至<0.1 ng/mL是长期预后的显著独立预测因素，可作为是否联合ADT的重要参考。
6.2 影像学评估
PSMA PET/CT检出率随PSA升高而增加，其发现直接影响治疗策略。mpMRI可改善局部复发识别并显著增强预后分层。影像引导的靶向治疗在寡复发患者中显示可行性，2年无治疗生存率为58%，但需严格选择病灶数量有限、PSA水平低且疾病局限于盆腔的患者。
6.3 病理风险
RP标本的病理特征为评估复发风险和确定挽救性治疗强度提供重要依据。高危病理因素包括分期pT3b及以上、Gleason评分≥8、精囊侵犯（SVI）、包膜外侵犯（EPE）和切缘阳性。基于ICECaP数据库的风险评分系统确定PSA≥0.5 ng/mL、Gleason评分≥8和切缘阴性为最强预后因素。
6.4 患者预期寿命
预期寿命是决定是否实施积极挽救性治疗的关键考量。预期寿命较长的患者早期干预可能带来显著生存获益；老年或合并症多、预期寿命有限的患者需仔细权衡治疗获益与毒性。寡转移患者中，预期寿命同样是选择局部确定性治疗的前提条件之一。
7. 争议领域
7.1 术后复发的整合风险分层
治疗决策不应基于单一PSA阈值，而应综合SRT时PSA水平、PSADT、手术至复发间隔、病理分级分组、切缘状态、病理分期、合并症、预期寿命、分子分类器及影像学发现。全国性观察队列报告SRT前使用PSMA PET/CT与改善总生存和生化无复发生存相关，但该关联不能确立因果关系。分子标志物可进一步细化风险评估，但应区分预后与预测作用：Decipher基因组分类器在NRG/RTOG 9601试验辅助分析中与转移、前列腺癌特异性死亡和总生存独立相关；PTEN蛋白缺失与接受SRT患者较短生化无复发生存和无转移生存相关。但两者均不能单独证明该生物标志物可预测特定靶向药物、放疗野或ADT时长的获益，需前瞻性生物标志物分层试验。
7.2 人工智能驱动的影像与结局预测
人工智能（AI）可能促进自动化病灶检测、分割、定量肿瘤负荷评估和结局预测。多机构机器学习模型已在外部验证中预测SRT后远处转移，但回顾性设计和对接受激素治疗患者代表性有限限制了其即时临床应用。PSMA PET/CT中AI系统在病灶检测和自动定量方面显示令人鼓舞的性能，但多数研究仍为回顾性，很少有模型经过前瞻性跨平台外部验证。未来AI研究应超越分割准确性或AUC报告，临床有用的模型应展示跨机构校准、跨示踪剂和扫描仪稳健性、可解释性及对人口统计学变化的抵抗力。
