胃泌素释放肽受体（GRPR）拮抗剂[177Lu]Lu-AU-SAR-M1在降低给药频率方案下对前列腺癌小鼠模型的实验性放射治疗

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Experimental radiotherapy with the gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) antagonist [177Lu]Lu-AU-SAR-M1 in a prostate cancer murine model using reduced-frequency dosing

　　

胃泌素释放肽受体（GRPR）在前列腺癌和乳腺癌中高表达，因此是放射性核素治疗（TRT）的合理靶点。放射性标记的GRPR拮抗剂由于其快速的组织穿透、快速的血液/全身清除和固有的生物安全性，是TRT中具有吸引力的放射性核素载体。研究人员在此探索一种具有改善肿瘤滞留的GRPR放射性拮抗剂的给药频率对治疗效果的影响。为此，研究人员首先研究了新开发的[¹⁷⁷Lu]Lu-AU-SAR-M1在小鼠体内的生物分布，以估算剂量。接下来，携带PC-3异种移植瘤（GRPR阳性）的小鼠接受6次[¹⁷⁷Lu]Lu-AU-SAR-M1注射（12 MBq/次），每周给药（第1组）或以2个周期给药，每周3次注射，间隔4周（第2组）；另设对照组接受载体注射。监测体重、肿瘤体积和血细胞计数。未观察到骨髓毒性的证据。两种治疗方案均显著减缓了肿瘤生长并提高了生存率。对照组的中位生存期为37天，而治疗组中50%的肿瘤被根除（组间无显著差异）。这些临床前发现使[¹⁷⁷Lu]Lu-AU-SAR-M1成为患者TRT的有前景候选药物。本研究结果可用于后续研究的设计。

论文发表在《Biomedicine 》上的这项研究旨在优化胃泌素释放肽受体（GRPR）靶向放射性核素治疗（TRT）的给药频率。GRPR在前列腺癌、乳腺癌、胃肠道间质瘤等多种恶性肿瘤中高表达，而在正常组织中除胰腺外表达较低，且胰腺表达水平显著低于前列腺癌，因此成为TRT的理想靶标。然而，天然GRPR配体如蛙皮素（BBN）在血液中稳定性差，且具有激动功能，可能引发生理反应并促进肿瘤增殖。为此，已开发出多种GRPR拮抗剂，如[¹⁷⁷Lu]Lu-RM26等，但此类药物存在肿瘤滞留时间短的问题，临床前研究中约75%的初始肿瘤摄取在24小时内被洗脱。为克服这一障碍，研究人员开发了新型GRPR拮抗剂[¹⁷⁷Lu]Lu-AU-SAR-M1，其具有更高的肿瘤摄取和肿瘤/肾脏比。本研究假设该药物改善的滞留特性将允许降低给药频率而不影响疗效，从而更方便临床实施。

研究人员首先在小鼠中研究了[¹⁷⁷Lu]Lu-AU-SAR-M1的生物分布并进行剂量估算；随后在PC-3异种移植瘤（GRPR阳性）小鼠模型中开展治疗实验，采用两种方案：每周一次共6次注射（12 MBq/次），或分2个周期，每周期每周3次注射，周期之间间隔4周。对照组仅注射载体。结果显示，两种方案均显著抑制肿瘤生长、延长生存期，且未观察到骨髓毒性或肾毒性。对照组中位生存期为37天，治疗组