《Bioorganic Chemistry》：Quercetin attenuates polyethylene terephthalate nanoplastic-induced malignant phenotypes linked to APOE stabilization and lipid metabolic reprogramming in prostate cancer
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摘要微塑料和纳米塑料（MNPs）是一种新兴的环境污染物，越来越多的证据表明其在哺乳动物系统中具有生物学活性。然而，慢性对苯二甲酸乙二醇酯纳米塑料（PET-NPs）暴露促进前列腺癌进展的分子机制，以及这一过程是否可被槲皮素所减弱，仍知之甚少。研究者对DU-145和LNCaP细胞
摘要
微塑料和纳米塑料（MNPs）是一种新兴的环境污染物，越来越多的证据表明其在哺乳动物系统中具有生物学活性。然而，慢性对苯二甲酸乙二醇酯纳米塑料（PET-NPs）暴露促进前列腺癌进展的分子机制，以及这一过程是否可被槲皮素所减弱，仍知之甚少。研究者对DU-145和LNCaP细胞进行重复PET-NPs暴露处理，并采用功能学检测、DIA蛋白质组学、蛋白稳定性及泛素化检测、APOE功能缺失与获得实验以及异种移植模型进行分析。PET-NPs增强了细胞增殖、迁移、侵袭、胞内脂质积累和肿瘤生长。蛋白质组学分析突出了胆固醇代谢、脂质转运和PI3K/AKT信号通路，由此将APOE作为优先研究靶点。PET-NPs在不改变APOE mRNA水平的情况下增加了APOE蛋白丰度，延长了APOE蛋白稳定性，并降低了其泛素化依赖性蛋白酶体降解。APOE敲低减弱了PET-NPs诱导的甘油三酯和总胆固醇水平升高、PIK3CA表达增加、AKT磷酸化以及增殖、迁移和侵袭，支持APOE是重要的但并非唯一的功能贡献者。槲皮素降低了APOE mRNA和蛋白丰度，并抑制了PET-NPs相关的脂质积累、PI3K/AKT激活以及体外恶性表型。在DU-145和LNCaP细胞中，APOE过表达部分恢复了PET-NPs加槲皮素处理下PIK3CA表达、AKT磷酸化、总胆固醇水平、EdU掺入、侵袭和迁移，而甘油三酯水平的恢复仅在LNCaP细胞中达到统计学显著性。在体内，槲皮素减弱了PET-NPs相关的皮下和原位肿瘤进展，并降低了APOE、p-AKT、PLIN2、Ki-67和MMP2的染色水平。这些结果表明，APOE对槲皮素的抑制作用有所贡献，但并不能完全解释该作用。
引言
微塑料和纳米塑料（MNPs）是广泛分布的污染物，越来越多的证据表明其在哺乳动物系统中具有生物学活性 [1]，[2]。其在饮用水、食品、空气和消费品中的普遍存在使人体的暴露几乎不可避免，而生物监测研究已在血液中检测到塑料相关信号，支持全身性内暴露的合理性 [3]，[4]，[5]。最近的分析工作进一步显示，瓶装水可含有大量纳米级塑料碎片，包括对苯二甲酸乙二醇酯（PET），这强调了PET来源颗粒作为现实人类暴露源的环境相关性 [6]，[7]。
尽管MNPs曾被普遍视为相对惰性的碎片，但越来越多的证据表明它们可以干扰氧化还原平衡、炎症信号和细胞代谢 [8]，[9]。然而，当前文献的一个关键局限在于，许多研究仍然强调短期毒性终点或相对简化的暴露范式，而现实世界中的人体暴露更可能以慢性、低剂量的过程发生 [10]，[11]。这一区别在癌症生物学中尤为重要，因为持续的低水平干扰可能并非通过显性的细胞毒性，而是通过代谢和信号网络的逐渐重塑来促进恶性进展 [12]，[13]。因此，一个重要的未解决问题是：慢性重复暴露模型能否揭示由持续PET-NPs暴露所引发的促肿瘤程序。
前列腺癌（PCa）是探究微塑料暴露生物学后果的一个尤为重要的疾病背景 [14]。它已经是男性中最常诊断的恶性肿瘤之一，其全球疾病负担预计将急剧上升，到2040年接近每年300万例新发病例 [15]，[16]。近期研究已在前列腺组织中直接鉴定出微塑料，包括前列腺癌患者的配对瘤旁组织和肿瘤组织标本，据报道肿瘤组织中的塑料负荷高于相邻的非肿瘤区域 [17]，[18]。这些发现极大地加强了在慢性重复暴露实验框架下研究前列腺癌中微塑料相关机制的生物学和临床相关性，而非将前列腺视为一个推测性的靶器官。从机制角度来看，前列腺癌对代谢干扰尤为敏感，因为其进展高度依赖于脂质摄取、胆固醇处理和新合成脂质生成，而这些过程与PI3K/AKT/mTOR等致癌通路紧密交织 [19]，[20]，[21]。
槲皮素是一种天然存在的类黄酮化合物，在包括前列腺癌在内的多种恶性肿瘤中被报道具有抗肿瘤活性 [22]，[23]。先前的研究表明，槲皮素可以抑制前列腺肿瘤生长、调控AKT/mTOR相关信号通路，并通过雄激素受体和PI3K/AKT相关通路逆转多西他赛耐药性 [23]，[24]。这些特性使槲皮素成为一个合理的候选药物，用于测试PET-NPs诱导的代谢和致癌信号能否被药物所减弱。
在本研究中，我们探讨了PET-NPs是否通过以APOE为中心的蛋白质稳态和脂质代谢重编程促进前列腺癌进展，以及槲皮素是否能够抵消这一过程。通过整合体外和体内功能学检测与蛋白质组学及基因拯救实验，我们调查了APOE相关的脂质代谢和PI3K/AKT程序是否对PET-NP诱导的前列腺癌恶性表型有所贡献。
章节摘要
PET-NPs的特征化及胶体稳定性
未标记的对苯二甲酸乙二醇酯纳米塑料（PET-NPs；标称直径100 nm）和荧光标记PET-NPs（PET-F；标称直径100 nm；激发/发射最大波长632/680 nm）购自中科科友有限公司（中国北京），为厂家提供的悬浮液。PET-F颗粒来自同一制造商，仅作为示踪颗粒用于细胞摄取的可视化及半定量评估和离体评估。
PET-NPs的物理化学特征化、胶体稳定性及生物学示踪
在功能实验之前，采用透射电子显微镜（TEM）、动态光散射（DLS）和拉曼光谱对PET-NPs进行了表征。TEM显示颗粒呈近似球形，平均一次粒径为101 ± 15 nm，粒径分布主要集中在90至120 nm之间（补充图S1A、B）。根据TEM测得的直径和PET密度1.38 g/cm3，1和10 μg/mL的标称浓度在理论上分别相当于约1.34 × 109和1.34 × 1010个颗粒/mL，其中
讨论
在本研究中，我们表明PET-NPs通过涉及APOE相关蛋白质稳态和脂质代谢重塑的机制促进前列腺癌进展，且槲皮素可以减弱这些效应。核心发现是PET-NPs增加了APOE蛋白丰度，而APOE mRNA水平并无相应增加，表明存在一种转录后调控机制。CHX追踪实验、MG132处理和泛素化检测进一步显示，PET-NPs通过减少泛素化依赖性的
结论
本研究支持了一个机制框架，即APOE相关的稳定性增加和脂质代谢重塑对PET-NPs相关的前列腺癌进展有所贡献。PET-NPs通过抑制泛素化依赖性蛋白酶体降解来增加APOE丰度，从而促进脂质积累和恶性表型。功能缺失与获得实验表明APOE是这些反应中重要的但并非唯一的功能贡献者。槲皮素减弱了这种
声明
在本文撰写过程中，作者使用了由OpenAI开发的AI辅助语言模型ChatGPT，以协助语言润色、结构组织和提高稿件的清晰度。作者仔细审阅、修改和编辑了所有AI辅助输出的内容，核实了科学内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。
CRediT作者贡献声明
郑文采：撰写初稿，正式分析，数据整理，概念化。吴晓辉：撰写初稿，验证。徐文涛：撰写初稿，正式分析。王震：撰写初稿，可视化。严子恒：正式分析，数据整理。林飞：软件。陈少豪：方法论。林云智：方法论。李晓东：正式分析。郑清水：方法论。薛雪怡：正式分析。魏勇：撰写——审稿与编辑，
动物对象
本研究按照ARRIVE（动物研究：活体内实验报告）指南进行。
本研究获得了福建医科大学的批准。
（批准号：IACUC FJMU 2026-0294）
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些情况可能被认为影响了本文所报告的工作。
郑文采|吴晓辉|徐文涛|王震|严子恒|林飞|陈少豪|林云智|李晓东|郑清水|薛雪怡|魏勇|徐宁
福建医科大学附属第一医院泌尿外科、泌尿外科研究所，福建 福州 350005，中国
