基于原子的3D-QSAR、药效团建模及分子动力学方法在乳腺癌治疗中用于筛选针对EGFR的噻吩并嘧啶酮类衍生物

《Bioorganic Chemistry》：Atom-based 3D-QSAR, pharmacophore modelling and molecular dynamics guided identification of thienopyrimidinone derivatives targeting EGFR in breast cancer

　　摘要
乳腺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，这凸显了开发具有更高安全性和有效性的创新靶向治疗药物的重要性。本研究采用综合计算药物发现方法，探讨了基于噻吩并嘧啶酮的衍生物作为潜在的EGFR抑制剂在乳腺癌治疗中的应用。我们建立了一个基于原子的3D-QSAR模型，并通过统计验证，显示出了良好的预测性能（R2=0.88，Q2=0.55），在检查等高线图时也表现出强烈的预测能力。研究发现，核心骨架周围的疏水性和电子吸引性取代基对生物活性有显著贡献。药效团建模确定了与EGFR抑制活性相关的关键结构特征，包括疏水相互作用、芳香环接触以及氢键供体/受体位点，这些都有助于配体识别。ADMET预测和Lipinski五规则评估表明，几种设计的衍生物具有较好的药代动力学特性、口服生物利用度和药物相似性。针对突变型EGFR激酶结构域（PDB ID：6LUD）进行的分子对接研究表明，选定的先导化合物能够与ATP结合位点有效结合，这一过程得到了氢键结合和疏水相互作用的支持。进一步的100纳秒分子动力学模拟显示，EGFR–Mol 13复合物具有整体稳定性，蛋白质-配体相互作用持续存在，并且配体构象具有适应性。总体而言，综合QSAR、药效团建模、分子对接、ADMET预测和分子动力学分析结果表明，噻吩并嘧啶酮衍生物是未来设计和实验评估针对乳腺癌的EGFR靶向疗法的有前景的计算先导化合物。

引言
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一[1]。这是一种异质性疾病，在不同人群中表现出多样的生物学特征，源于上皮乳腺细胞的不受控制增殖[2]。尽管在乳腺癌早期检测和治疗方面取得了重大进展，但由于病例和死亡人数的不断增加，全球乳腺癌负担仍在上升[1]。乳腺癌包含多种分子亚型，每种亚型都有其独特的遗传和表型特征[3]。根据受体表达和基因谱型，主要分子亚型包括Luminal A、Luminal B、HER2富集型和三阴性乳腺癌（TNBC）；每种亚型与不同的预后和治疗结果相关[4][5]。因此，大多数Luminal A癌症激素受体呈阳性，临床预后相对良好；而Luminal B肿瘤则更具增殖性，预后较差[6]。HER2富集型肿瘤的特点是人表皮生长因子受体2（HER2）过度表达，尽管针对HER2的疗法显著改善了该亚型的治疗效果[7]。然而，TNBC由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2，被认为是最难治疗且最具侵袭性的亚型，其靶向治疗选择非常有限[8]。罕见类型的乳腺癌，如基底样癌和纯分泌腺癌，进一步反映了乳腺癌的多样性及其治疗挑战[9][10]。分泌腺癌具有完全不同的细胞结构和分子模式，而基底样癌则常常表现出显著的增殖活性，临床预后较差[11][12]。

生物标志物在乳腺癌的诊断、预后选择及制定适当治疗方案中不可或缺[13]。激素受体（ER和PR）、HER2蛋白、细胞分裂标志物Ki-67以及最近发现的靶点（如PD-L1和PIK3CA突变）不仅是影响治疗决策的因素，还能揭示疾病的本质[14]。针对这些标志物的药物（如激素受体阳性状态下的CDK4/6抑制剂或HER2单克隆抗体）彻底改变了治疗格局，提高了生存率[15]。然而，许多靶向药物的应用受到初始或后期出现的药物耐药性、意外副作用以及生物标志物仅适用于特定患者群体的限制[1]。乳腺癌的主要治疗方法包括手术、放疗、化疗和靶向治疗[15]。由于化疗具有全身性副作用、缺乏选择性和多药耐药性的产生，它仍是某些乳腺癌亚型（如三阴性乳腺癌TNBC）的主要治疗手段[14][15]。Trastuzumab和Pertuzumab等靶向治疗确实改善了HER2阳性患者的预后，而免疫检查点抑制剂和其他分子靶向疗法（如PI3K抑制剂）正在逐渐应用于某些分子亚群[15]。尽管取得了这些突破，我们仍面临一些未解决的临床问题，如癌症对治疗的耐药性、肿瘤异质性导致的药物疗效有限，以及精准医疗所需的预后标志物[16]。

药物发现（ medicinal chemistry）是提供新治疗分子的重要途径，对于解决现有治疗问题至关重要。混合药效团设计是一种策略，通过将两种或更多生物活性骨架类型融合成单一化合物来增强效力、选择性和药代动力学特性[17]。三唑、噻唑和嘧啶等杂环骨架在乳腺癌研究中显示出强烈的抗癌活性，主要因其能够作用于细胞生长和凋亡相关的多种机制[18][19]。这些化合物因其多药理学特性和抑制细胞增殖的能力而被广泛研究[20]。例如，基于三唑的混合化合物在乳腺癌细胞系中表现出增强的抗癌效果，无论是对于药物敏感还是耐药的细胞系[20]。在正在开发的多种药效团中，噻吩并嘧啶酮衍生物（如Schiff碱、恶二唑和三唑）因其结构多样性和丰富的生物活性而成为设计乳腺癌靶向疗法的理想骨架[20]。噻吩并嘧啶酮及其杂环同类物可以调节对癌细胞生长和/或存活至关重要的信号通路，同时还能与参与这些过程的酶或受体结合[21]。尽管已有EGFR靶向疗法，但耐药相关突变的出现和靶点选择性的不足仍然限制了这些疗法在乳腺癌治疗中的长期有效性。因此，仍需要寻找能够在EGFR ATP结合口袋内实现强选择性的新骨架。本研究中使用三突变型EGFR激酶结构域（PDB ID：6LUD）作为靶点，评估噻吩并嘧啶酮衍生物建立有利活性位点相互作用和增强结合亲和力的能力，旨在识别具有改进的EGFR识别能力和进一步开发成为靶向抗癌药物的潜在先导化合物。

文献综述
[来源链接：https://www.connectedpapers.com/main/f5392a7d693943af279dacafdfa8ca8af37f95b0/Design%2C-Synthesis-and-Molecular-Docking-of-New-Thieno%5B2%2C3%E2%80%91d%5DPyrimidin%E2%80%904%E2%80%90One-Derivatives-as-Dual-EGFR-and-FGFR-Inhibitors/，访问日期：2026年8月21日]

数据集生成
从一篇研究论文中选取了几种先前实验结果表明具有抑制表皮生长因子受体（EGFR）能力的噻吩并嘧啶酮衍生物（见表2）。这些化合物被视为潜在的抗癌剂，因此我们决定使用它们来构建计算机模型，并进行了包括分子对接在内的多种计算机实验以评估其结合亲和力。

3D-QSAR模型开发
我们建立了一个基于原子的3D-QSAR模型，用于噻吩并嘧啶酮衍生物，该模型通过偏最小二乘（PLS）分析和Schr?dinger相位模块能够靶向EGFR。在所有考虑的模型中，这个三因素模型效果最佳，R2值为0.96，Q2值为0.92，表明它不仅能准确预测未来结果，还能很好地拟合现有数据。此外，该模型的RMSE仅为0.14，显示出较高的准确性。

结论
本研究强调了噻吩并嘧啶酮衍生物作为开发乳腺癌EGFR靶向疗法的有前景的计算先导化合物的潜力。通过对这些化合物进行3D-QSAR建模、药效团分析、ADMET预测、分子对接和分子动力学模拟的全面评估，结果表明其具有良好的统计性能（R2值为0.88）。

作者声明
在撰写本手稿过程中，作者Rutuja R Napte使用了基于AI的写作辅助工具QuillBot进行抄袭检查和语法校正。使用该工具后，作者仔细审查并编辑了内容，对发表工作的准确性、完整性和原创性负全责。

致谢
作者衷心感谢AISSMS药学院院长Ashwini R. Madgulkar博士的持续鼓励、宝贵支持以及为顺利完成这项研究提供的必要基础设施和设施。

出版同意
所有作者均已审阅并批准了手稿的最终版本，并同意其发表。

伦理批准与参与声明
本研究未涉及人类参与者、人类数据或动物实验。本研究未获得任何财务支持或资金。

利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢
作者感谢浦那S.P.P.大学附属的全印度Shri Shivaji纪念药学院院长Ashwini R. Madgulkar博士提供的持续鼓励、宝贵支持及必要的基础设施。