综述：高强度聚焦超声(HIFU)与低强度聚焦超声(LIFU)作为精神病学神经外科方法：当前临床证据的系统综述

《Brain and Spine》：High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) and Low-Intensity Focused Ultrasound (LIFU) as neurosurgical approaches in psychiatry: A systematic review of current clinical evidence

　　

聚焦超声在精神疾病中显示出症状改善作用。高强度聚焦超声(HIFU)可用于靶向治疗重度强迫症和难治性重度抑郁症。低强度聚焦超声(LIFU)可调节情绪与焦虑相关脑回路。大多数不良事件为轻度、短暂且与操作相关。MRI引导的双侧热囊切开术可用于靶向干预内囊前肢(ALIC)。

# 引言

过去，重度抑郁症、焦虑障碍和慢性疼痛等神经精神疾病的治疗仅限于精神药理学和心理治疗方法；然而，近年来的技术进步引入了针对大脑神经解剖环路的治疗手段，推动了新神经调控技术的发展。在过去25年中，这些技术已成功改变神经基质活动。高强度聚焦超声(HIFU)是一种新型无切口神经外科和神经调控技术，具有治疗神经精神疾病的潜力。HIFU可精确靶向参与精神疾病的深部脑区，根据超声强度不同，通过热消融产生永久性改变，或通过神经调控产生暂时性效应。低强度聚焦超声(LIFU)与HIFU不同，其在较低强度下具有可逆的神经调控能力。LIFU是一种高度可控、精确且无切口的治疗选择。尽管两种模式均依赖聚焦超声，但HIFU与LIFU在作用机制和治疗目标上存在显著差异，因此本综述分别总结每种技术的现有证据，而非直接比较优劣。

尽管深部脑刺激(DBS)和迷走神经刺激(VNS)等神经调控技术可用于多重耐药患者，但仍存在感染、颅内出血、硬件错位、情绪和认知改变、构音障碍、感觉异常、步态/平衡问题、神经功能障碍或心肺并发症等可能风险。鉴于经颅聚焦超声(tFUS，即HIFU或LIFU)技术的上述优势以及精神障碍治疗的大量需求，近五至十年来许多研究者积极探索其在抑郁症、焦虑症、精神分裂症和物质使用障碍(SUDs)等精神疾病中的应用及机制；然而，其在大脑细胞化学中的作用机制尚未完全阐明，也未作为唯一治疗方式获得官方批准。在该主题有更多研究之前，应持审慎态度。

HIFU将多个超声波汇聚于组织内的单一焦点，通过热和机械过程产生生物效应，其中机械效应尚未完全明了。在作用组织中，声能转化为热能，迅速将局部温度升至55°C至65°C，诱导凝固性坏死和蛋白质变性，同时因聚焦能量梯度而保护周围组织。这种热机制在丘脑切开术或肿瘤毁损等操作中产生组织消融（热消融效应）。HIFU的机械效应，包括声空化、辐射力和微流，产生剪切应力和气泡动力学，破坏细胞膜和微血管，在亚消融水平引起组织损伤和神经调控效应。

LIFU的工作温度仅比人体正常温度升高<1–2°C。其主要效应被假设为对神经元膜、离子通道和突触传递的机械调节，产生可逆效应而非消融，具体作用机制尚未发现。与HIFU主要用于产生热损伤或在特定应用中短暂开放血脑屏障以促进靶向药物或基因递送不同，LIFU正被研究作为一种非消融性神经调控技术。由于HIFU和LIFU在作用机制和预期治疗目标上存在根本差异，二者应被视为互补的聚焦超声模式，而非可直接比较的干预措施。持续的技术进步，包括MRI引导、相控阵换能器和实时声学监测，持续提高聚焦超声应用的精确性和安全性。

本综述纳入2014年至2025年间发表的8篇文章。研究最多的精神疾病是强迫症，其次是抑郁症、物质使用障碍(SUDs)和焦虑症。本系统综述旨在对经颅聚焦超声在精神病学中的早期领域进行描述性概述，介绍高强度消融方法和低强度神经调控方法。具体而言，研究人员总结了可用的临床研究中的精神科适应证、神经靶点、临床结局、不良事件和偏倚风险。鉴于该领域尚处于早期阶段，本综述旨在阐明当前证据缺口，为未来临床试验设计提供信息，而非建立确定性的治疗推荐。

# 材料与方法

本系统综述根据系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)2020声明进行。综述方案已在PROSPERO注册，注册号为CRD420261307004。系统检索在PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Cochrane数据库中进行，检索2014年1月1日至2025年12月31日发表的研究。检索策略结合了聚焦超声和精神疾病相关术语。纳入标准包括：人类参与者诊断为神经精神或精神疾病，如强迫症(OCD)、难治性OCD、重度抑郁症(MDD)、难治性广泛性焦虑障碍、精神分裂症阴性症状、情绪、焦虑和创伤相关障碍(MATRDs)；患者年龄18岁及以上；研究评估HIFU或LIFU作为针对特定脑区的治疗性或研究性干预；研究报告与精神症状改善、神经调节、安全性或可行性相关的临床、行为、神经生理或影像学结局；研究设计为临床试验、开放标签设计、双盲试点研究或假手术对照临床试验；研究发表于2014年至2025年间；使用临床计量学评分评估疾病；报告不良事件。排除标准包括：非精神科适应证；动物实验；无HIFU作为主要干预的其他神经调控技术（如DBS、rTMS、tDCS、VNS）；综述、社论、评论或无原始数据的会议摘要；缺乏实验或临床证据的方案或理论论文；同一数据集的重复发表。

研究按经颅聚焦超声模式分组，区分HIFU和LIFU。每组纳入与临床疗效相关的结局，使用精神科量表在术前和术后数月进行评估，不同研究的时间间隔不同。每项试验纳入最常见的不良事件。标题和摘要由两名评审员使用Rayyan-AI独立筛选，随后评估全文资格，分歧由第三名评审员协商解决。提取数据包括作者、年份、研究设计、样本量、诊断、聚焦超声模式、神经靶点、刺激或消融参数（如可用）、临床结局指标、随访持续时间、主要临床结局和报告的不良事件。鉴于诊断、超声模式、靶点、结局量表和随访期的异质性，未进行定量荟萃分析。研究结果按聚焦超声模式进行叙述性综合：HIFU/MRgFUS（MR引导聚焦超声）和LIFU/经颅超声刺激。

## 偏倚风险评估

纳入的临床试验使用Cochrane偏倚风险工具版本2(RoB-2)进行评价。评估领域包括：随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚和报告结果选择的偏倚。每个领域根据RoB-2指南分类为低风险、存在一定担忧或高风险，并为每项研究给出总体偏倚风险判断。非随机HIFU研究因缺乏随机化和对照组，不符合RoB-2评估条件，因此被视为研究设计固有高偏倚风险，并使用美国国立卫生研究院(NIH)无对照组前后研究质量评估工具进行质量控制。每项研究由三名研究者使用上述工具评估，然后达成共识。

研究期间从数据库和注册库识别的记录如下：PubMed/MEDLINE：14条，Embase：9条，Scopus：8条，Cochrane Library：2条，临床试验注册/手动检索：5条，共38条记录。PRISMA流程图描述了论文筛选算法。

# 结果

所有研究特征以表格形式综合，以便可视化和比较。共创建9组特征，其中仅两项研究缺少LIFU参数，在综合中省略。表1显示了HIFU在精神疾病中临床效应的结果，共3项符合条件的研究，其中OCD是主要研究疾病。表1汇总了HIFU作为神经外科干预治疗难治性精神疾病（主要为OCD和MDD）的临床试验结果，包括2014年至2020年间发表的3项临床研究，共27名患者接受靶向ALIC的MRI引导双侧热囊切开术。研究设计包括小型临床试验和开放标签系列，反映了该治疗方法的探索性质。临床结局使用标准化精神科评定量表评估，包括耶鲁-布朗强迫量表(Y-BOCS)、汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)、汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)、总体功能评估(GAF)和临床总体印象(CGI)量表。

在Jung等的研究中，6个月时所有临床指标均显著降低，包括Y-BOCS（Δ?11.8）、HAM-D（Δ?13.7）和HAM-A（Δ?18.7），表明强迫、抑郁和焦虑症状显著改善。第二项Kim等的研究在24个月时显示所有结局指标的持续改善，包括Y-BOCS（Δ?13.1）、HAM-D（Δ?11.4）和HAM-A（Δ?14.5）降低，同时总体功能(GAF Δ+20.2)和临床医生评定的严重程度及改善(CGI-S Δ?2.2；CGI-I Δ?1.3)显著提升。最后一项Davidson等的研究分析了OCD和MDD患者，Y-BOCS评分从基线的33.0±7.6降至6个月时的22.0±8.9（Δ?11），表明强迫症状严重程度显著降低。HAM-D₁₇评分也从24.67±2.42降至17.83±11.05（Δ?6.84），反映抑郁症状中等程度改善。报告的不良事件通常为轻度和短暂，最常见的是头痛和前庭症状，未描述严重或永久性神经并发症。

表2总结了低强度聚焦超声(LIFU)作为精神疾病无切口神经调控策略的当前临床证据，包含2020年至2025年间发表的5项研究，共138名参与者。研究主要包括双盲随机对照试验和开放标签试点设计，评估LIFU在异质性诊断中的效果，包括轻度至中度抑郁症、重度抑郁症、难治性广泛性焦虑障碍、以阴性症状为主的精神分裂症以及情绪、焦虑和创伤相关障碍(MATRDs)。神经调控靶点因临床状况而异，包括右额颞叶皮层、左背外侧前额叶皮层(DLPFC)以及双侧或单侧杏仁核，反映了额叶-边缘回路在情感和认知调节中的参与。

临床结局使用多种经过验证的心理测量工具评估，如贝克抑郁量表(BDI-II)、蒙哥马利-?sberg抑郁评定量表(MADRS)、汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)、阳性和阴性症状量表(PANSS)、阴性症状评估量表(SANS)以及多种全局和症状特异性指标。在Reznik等的研究中，刺激右额颞叶皮层时，从基线至1个月的抑郁症状(BDI-II)未见显著变化(F(1,12)=0.196, p=0.667)，效应量极小(ηp²=0.019)；然而OASIS评分改善，表明焦虑减少趋势(F(1,12)=4.422, p=0.062)，效应量较大(ηp²=0.307)。PSWQ和RRS两个量表未报告结果。缺乏显著性可能并非由于检验效能不足，而是效应本身非常小且无统计学意义。

Mahdavi等的研究在2个月时观察到焦虑症状显著降低，HAM-A（Δ?12.64）和BAI（Δ?12.88）评分下降，PGI-I评分显示患者显著改善(PGI-I=2.16)。Zhai等的研究显示阴性症状改善(SANS: t=7.397, p<0.001)和总体精神病理状态改善(PANSS: F=4.503, p<0.05; 偏η²=0.158)；C-BCT认知表现改善(F=4.277, p=0.050)。Oh等的研究在2周时所有量表均显示症状减少，包括MADRS（Δ?13.7）、QIDS-SR（Δ?10.9）、SSI（Δ?10）和K-POMS（Δ?60.8），表明抑郁症状、自杀意念和整体情绪状态快速改善。由于存在对照组且研究设计为双盲随机，证据强度更高。Barksdale等的研究在约3周时观察到整体量表下降：一般困扰(MASQ-GD Δ?5.69)、抑郁症状(PHQ-9 Δ?4.45)、焦虑严重程度(GAD-7 Δ?4.51)和快感缺失(SHAPS)。

LIFU与抑郁、焦虑和阴性症状严重程度的统计学显著降低相关，以及总体功能和相关症状领域的改善，随访期从数周至数月不等。然而，并非所有研究均为双盲，样本异质性大，且未设立处理患者安慰剂效应的流程。该干预显示出良好的安全性，不良事件不常见、轻度且短暂，最常见的是头痛和头晕，未报告严重神经或精神并发症。

基于当前RoB 2版本，所有HIFU研究均为开放标签、非随机、无对照组的临床试验，因此不符合正式的RoB-2评估条件，而是使用NIH无对照组前后研究质量评估工具进行评估。根据NIH指南，基于方法学优势和局限性分配总体质量评级。

# 讨论

本系统综述总结了经颅聚焦超声用于精神疾病的早期临床证据，包括消融性HIFU和非消融性LIFU方法。在八项小型临床研究中，聚焦超声干预与选定精神科量表评分的改善和总体良好的短期耐受性相关。然而，这些发现应谨慎解读，因为证据基础仍受到样本量小、诊断异质性、靶点和参数多变、随访时间短以及偏倚风险的限制。因此，当前数据支持聚焦超声作为一种有前景的研究性策略，而非已确立的精神科治疗方法。

评估LIFU的研究显示其作为一种无切口、可逆的神经调控技术具有实用性，且不良事件极少。临床试验将LIFU应用于额叶-边缘回路，包括杏仁核和DLPFC，观察到抑郁、焦虑和精神分裂症阴性症状减少，功能和症状相关领域改善。然而，并非所有靶点均有效。在Reznik的研究中，右额颞叶皮层刺激期间，抑郁症状无明显变化，效应量极小。基于这些结果，可以推断右额颞叶皮层不是适合刺激的区域，因为其他研究中的不同区域获得了更好的结果。尽管如此，LIFU在不同脑结构中的作用机制尚未充分明了。LIFU良好的耐受性和安全性使其成为探索性干预和药物治疗耐药人群的潜在灵活治疗工具。

HIFU主要用于运动障碍，如帕金森病。在Martinez等开展的研究中，单半球超声引导丘脑底核毁损术改善了伴有不对称体征的特定帕金森病患者的运动特征，但观察到不良事件，包括言语和步态障碍、治疗侧无力以及运动障碍。HIFU已被证明对特发性震颤有效。在一项涉及76名药物难治性特发性震颤患者的随机对照试验中，应用经颅聚焦超声丘脑切开术，3个月时手部震颤减轻，且效果持续12个月；然而，手术过程中出现丘脑病变，导致永久性神经功能缺损，包括感觉缺陷和感觉异常、步态障碍、小脑缺陷如辨距不良、共济失调和主观步态不稳。尽管如此，不良事件强度在HIFU后1周达到峰值，与病灶最大尺寸及周围水肿一致。神经病理性疼痛也通过无切口中央外侧丘脑切开术的HIFU治疗获益，超过一半患者(57%)在治疗后1年疼痛缓解。还存在其他新兴适应证，如癫痫和前述精神疾病。

需要指出的是，HIFU与LIFU之间的直接比较应谨慎解读，因为两种技术旨在实现不同的治疗目的。HIFU通过局灶消融和机械组织破坏产生永久性热损伤，永久性改变病理回路，这使得HIFU适用于消融干预，非常适合患有严重、慢性、难治性精神疾病的患者。而LIFU旨在通过改变神经元膜、离子通道和突触传递，可逆地调节神经回路而不破坏组织，产生短暂、可调整的效应而无结构损伤。因此，疗效或安全性的差异不能独立于临床适应证、刺激靶点和预期治疗机制进行解释。

从临床角度看，这些发现表明tFUS可能在精神病学可能的治疗方法中占据独特地位。HIFU可作为传统消融神经外科的微创替代方案，但必须仔细选择患者，如患有严重、难治性疾病且近期无神经外科手术史者。然而，当前证据表明，不应在专门中心或研究环境之外广泛采用tFUS。患者选择、伦理考量和多学科评估仍然至关重要。

本综述存在若干局限性。首先，符合条件的临床研究数量较少，尤其HIFU研究，且多数纳入研究样本量有限。其次，诊断、神经靶点、超声参数、临床结局指标和随访间隔存在显著异质性。第三，大多数HIFU研究为开放标签和非随机，因样本量小且无对照组而具有高偏倚风险。检查者和参与者均知晓HIFU实施时间，可能产生安慰剂效应。因此，研究质量可能不理想。第四，没有任何纳入研究在相同精神病人群中直接比较HIFU和LIFU，限制了关于比较疗效或安全性的直接结论。最后，结局量表和报告的变异性阻碍了定量荟萃分析。这些局限性强调了在聚焦超声纳入常规精神科实践之前，需要标准化方案和更大规模对照试验。

未来研究应优先采用多中心、随机、假手术对照设计，使用标准化刺激或消融参数、统一的结局指标和更长的随访期。试验还应纳入神经影像学生物标志物、靶点参与测量和系统性不良事件报告，以提高可重复性并阐明作用机制。与既定神经调控方法（包括深部脑刺激、重复经颅磁刺激、迷走神经刺激和电抽搐治疗）的比较研究可能有助于确定聚焦超声在介入精神病学中的适当临床角色。在此类证据可用之前，HIFU和LIFU应被视为专门研究环境中选定精神病人群的研究性方法。

# 结论

初步临床证据表明，HIFU和LIFU可能与选定精神病人群的症状改善相关；然而，当前证据仍受限于小样本、异质性、短随访和偏倚风险。需要更大规模的随机对照试验来确定每种方式的疗效、安全性和最佳临床角色。