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背景/目的：糖尿病前期日益被认为是一种慢性低度炎症状态，其促成早期β细胞功能障碍、胰岛素抵抗以及向2型糖尿病（T2D）的进展。本综述综合机制性与临床证据，以刻画糖尿病前期的炎症图景，评估候选生物标志物的一致性，并评估其临床转化的潜力。方法：本研究为一项结构化叙
背景/目的：糖尿病前期日益被认为是一种慢性低度炎症状态，其促成早期β细胞功能障碍、胰岛素抵抗以及向2型糖尿病（T2D）的进展。本综述综合机制性与临床证据，以刻画糖尿病前期的炎症图景，评估候选生物标志物的一致性，并评估其临床转化的潜力。方法：本研究为一项结构化叙述性综述，评估了22项研究，这些研究在实验动物模型、人类胰岛以及临床队列中考察了糖尿病前期的炎症与代谢生物标志物。生物标志物包括细胞因子、氧化应激指标、微小RNA（microRNA）以及免疫细胞相关因子。研究设计涵盖横断面、纵向及机制性研究。结果：临床研究普遍报告C反应蛋白（CRP）和高敏C反应蛋白（hsCRP）水平升高。在多个队列中，白细胞介素-6（IL-6）及其他炎症介质在糖尿病前期个体中升高。然而，不同研究中的炎症反应并不一致。一项研究报告除hsCRP升高外，IL-10和IL-4亦升高，而肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6无显著差异。总体而言，CRP和hsCRP展现出最强的临床转化证据，其发现在多个队列中得以重复，且纵向证据表明基线hsCRP或CRP水平升高与进展为T2D的风险增加相关。其他候选标志物，包括IL-6、TNF-α、脂联素、分泌型卷曲相关蛋白4（SFRP4）、氧化应激标志物及microRNA，仍具前景，但其临床应用的证据较为有限或不一致。结论：糖尿病前期的特征是多层面的炎症反应，涉及先天性和适应性免疫通路、细胞因子与microRNA谱的改变、氧化应激以及脂肪-胰腺相互作用。尽管炎症生物标志物可能增强传统代谢指标的风险分层能力，但当前证据尚不能确立任何炎症标志物作为糖尿病前期的独立诊断检测手段。
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引言
糖尿病在全球范围内构成重大公共卫生负担。据美国疾病控制与预防中心（CDC）统计，超过3800万美国人患有糖尿病，其中约90%至95%为2型糖尿病（T2D）。预计到2050年，全球成年糖尿病患者总数将上升至8.53亿。2型糖尿病的特征在于胰腺胰岛素分泌不足或机体对所产生的胰岛素利用效能下降，导致高血糖状态。长期未治疗的高血糖可损害多种器官，引发心血管疾病、神经病变、肾病及下肢截肢等严重并发症，同时造成巨大的经济负担。
糖尿病前期是介于正常血糖与糖尿病之间的代谢状态，其血糖水平高于正常但尚未达到糖尿病诊断标准。在此阶段，器官损伤已然开始。依据2025年美国糖尿病协会（ADA）指南，糖尿病前期的诊断标准为空腹血浆葡萄糖介于100 mg/dL至125 mg/dL之间，或采用糖化血红蛋白（HbA1c）检测。然而，HbA1c检测可能无法充分评估血糖变异性，其准确性受红细胞寿命个体差异、血红蛋白病、贫血、HIV、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、血液透析、近期输血及妊娠等因素影响，且不同种族群体的HbA1c测量精度存在差异。
糖尿病前期与内脏脂肪组织扩大密切相关，后者分泌多种促炎脂肪因子和细胞因子，导致慢性低度炎症状态，即代谢性炎症。这一过程靶向胰岛素信号通路，诱发胰岛素抵抗，影响肝脏、脂肪组织和骨骼肌。促炎细胞因子（如白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、转化生长因子-β（TGF-β）和瘦素）的升高，或抗炎细胞因子（如白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、IL-4、IL-10、IL-13和脂联素）的降低，是糖毒性和脂毒性诱导的线粒体损伤、氧化应激及β细胞凋亡的关键步骤。
细胞因子是介导细胞间通讯的小分子可溶性蛋白，调控免疫与炎症反应。IL-6是一种具有多效性的可溶性介质，高血糖可诱导其产生，并促进肝脏合成CRP等急性期蛋白。高敏C反应蛋白（hsCRP）半衰期约18小时，被认为是亚临床炎症的潜在生物标志物。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是调控单核细胞/巨噬细胞迁移和浸润的关键趋化因子，而干扰素-γ（IFN-γ）在先天性和适应性免疫中发挥重要作用，其异常产生与包括糖尿病在内的慢性自身免疫疾病相关。本综述旨在评估与糖尿病潜在相关的生物标志物，以期在糖尿病前期进展为T2D之前实现早期识别和干预。
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材料与方法
本研究为结构化叙述性综述，采用系统性文献检索策略识别相关文献。检索利用基于Python的自定义数据挖掘算法查询NCBI PubMed数据库，获取文献元数据。研究采用八组不同关键词组合进行独立检索，检索时间限定为2014年1月至2024年12月。去重后共178篇文献进入资格评估。研究筛选分两阶段进行：首先基于标题和摘要评估其与糖尿病前期炎症生物标志物的相关性，随后对潜在合格文献进行全文审查。纳入标准包括针对人类糖尿病前期、动物模型及人类胰岛的纵向、横断面和病例对照研究。排除标准包括主要关注糖尿病前期合并无关疾病、妊娠期糖尿病、无糖尿病前期队列的已确诊1型或2型糖尿病、药物干预、饮食诱导糖尿病模型、体力活动干预或减重干预的研究。
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结果
共纳入22项研究，涵盖横断面、队列、纵向、实验性及动物研究，研究对象包括成人、儿童及动物模型。
3.1. 糖尿病前期的炎症细胞因子与生物标志物
在人类研究中，糖尿病前期与全身炎症标志物升高持续相关。多项研究报告糖尿病前期个体中促炎细胞因子（特别是IL-6、TNF-α、IL-1β、MCP-1和IFN-γ）水平升高。人类胰岛研究显示，糖尿病前期供体胰腺组织中TNF-α和IL-6表达增加，同时伴随细胞因子蛋白表达升高和葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。循环IL-6和TNF-α在糖尿病前期人群中频繁升高，且常与胰岛素抵抗、肥胖和血糖异常指标相关。纵向证据表明，基线炎症细胞因子升高（尤其是CRP联合IL-6或TNF-α）显著增加糖尿病前期进展为T2D的风险，CRP与IL-6的协同交互在某些队列中赋予高达五至六倍的T2D发病风险。
3.1.1. 促炎细胞因子
多项研究报告糖尿病前期个体中促炎细胞因子（特别是IL-6、TNF-α、IL-1β、MCP-1和IFN-γ）水平升高。人类胰岛研究证实糖尿病前期供体胰腺组织中TNF-α和IL-6表达增加，同时伴随细胞因子蛋白表达升高和葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。循环IL-6和TNF-α在糖尿病前期人群中频繁升高，且常与胰岛素抵抗、肥胖和血糖异常指标相关。纵向证据表明，基线炎症细胞因子升高（尤其是CRP联合IL-6或TNF-α）显著增加糖尿病前期进展为T2D的风险。
3.1.2. 急性期蛋白与炎症蛋白
高敏C反应蛋白（hsCRP）是糖尿病前期中最持续升高的生物标志物，在多种族人群和年龄组（包括成人、老年人和儿童）中均观察到其水平升高。多项大规模人群研究证实hsCRP与空腹血糖受损（IFG）、糖耐量减低（IGT）及HbA1c水平升高显著相关。较高的hsCRP浓度与胰岛素抵抗（HOMA-IR）增加、中心性和全身性肥胖、血脂异常以及从糖尿病前期回归正常血糖的可能性降低相关。证据还表明低度炎症先于明显血糖异常出现，支持hsCRP作为代谢功能障碍早期标志物的潜在作用。
3.2. 免疫细胞失调与炎症谱
在糖尿病前期的人类和动物模型中均观察到免疫细胞组成和功能的改变。糖尿病前期和早期T2D的特征为促炎免疫细胞（包括中性粒细胞、单核细胞和肥大细胞）增加，以及抗炎介质（如IL-10和B调节细胞）减少。动物研究显示，糖尿病前期胰腺组织和内脏脂肪组织中肥大细胞浸润和脱颗粒显著增加，肥大细胞密度与胰岛素抵抗、炎症细胞因子表达和β细胞功能障碍密切相关。
3.3. 炎症、肥胖与代谢危险因素
炎症标志物与人体测量和代谢参数密切相关。IL-6、hsCRP、髓过氧化物酶（MPO）及氧化应激标志物的升高与体质指数（BMI）、腰围、腰臀比、血压和血脂异常相关。多项研究强调，即使在无明显糖尿病的情况下，中心性肥胖个体的炎症反应更为显著。
3.4. 炎症与血糖分类
多项研究揭示了基于HbA1c、空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的糖尿病前期定义之间的差异。按HbA1c标准分类为糖尿病前期的个体即使OGTT显示糖耐量正常，也常表现出更不利的炎症谱。包括hsCRP、纤维蛋白原、红细胞沉降率（ESR）、补体C3和白细胞计数在内的炎症评分升高在HbA1c定义的糖尿病前期中更为常见。
3.5. 非人类证据
饮食诱导的糖尿病前期动物模型一致显示全身和组织特异性炎症增加，循环TNF-α、IL-6、CRP和黏附分子升高，脂肪组织和胰腺组织进行性免疫细胞浸润，以及胰岛素抵抗和β细胞功能障碍恶化。
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讨论
本综述综合的证据表明，糖尿病前期不仅是中间血糖状态，更是一种以多层面炎症反应为特征的复杂代谢状态，涉及细胞因子失调、氧化应激、免疫细胞激活以及microRNA和蛋白谱的改变。机制性证据得到动物研究的支持，表明先天免疫激活在疾病发展早期具有潜在因果作用。人类胰岛研究提供了组织水平的证据，显示糖尿病前期胰岛中TNF-α和IL-1β增加伴随葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。
横断面研究证明了炎症标志物与糖尿病前期之间的关联，但 temporality 的确定能力有限。纵向研究提供了更强的转化证据：一项为期四年、纳入2874名糖尿病前期个体的研究发现，基线hsCRP较高与进展为糖尿病的几率增加及回归正常血糖的几率降低相关；另一项纳入248名参与者的研究亦发现基线CRP与T2D进展相关。
IL-6是研究最多的细胞因子，但证据并不一致：部分人类研究显示其升高，而其他研究未发现显著差异。TNF-α在动物模型和人类胰岛研究中升高，支持其机制性作用，但在多个人类队列中未显示显著升高。IL-10的研究结果亦存在矛盾，部分研究发现其升高，另一些则发现降低。SFRP4在糖尿病前期和T2D中升高，并与HbA1c、胰岛素抵抗和甘油三酯相关，但仅有一项研究评估该标志物。
目前，hsCRP和CRP具有最强的转化论证，其发现在多项大规模横断面和纵向研究中保持一致。CRP/hsCRP作为临床已可检测的循环生物标志物，在成本和实用性方面具有优势。然而，研究结果存在一些矛盾，可能归因于人群差异，包括年龄、种族、基线代谢状态、生活方式和合并症的差异。肥胖和脂肪量可能发挥重要作用，因为多项研究发现炎症标志物与BMI或其他人体测量指标相关。此外，各研究对糖尿病前期的定义不尽相同，糖尿病前期不应被视为同质的炎症状态。
本综述所纳入的研究均未提供足够信息以建立具有临床实用价值的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值或标准化AUC。未来研究应评估这些标志物相对于既定诊断标准的ROC-AUC、敏感性、特异性、预测值、校准度及相对于传统风险因素的增量预测价值。所纳入研究的主要局限之一是参与者人群多样性不足，大多数研究在亚洲和欧洲或主要为白种人队列中进行，西班牙裔参与者很少。未来研究应优先将炎症生物标志物与遗传、表观遗传、转录组和代谢组数据整合，利用机器学习和多组学方法识别生物标志物组合，以改善早期检测和风险分层。总体而言，证据表明糖尿病前期是一种促炎状态，炎症不仅与糖尿病前期相关，还可能先于并预测T2D的进展，凸显其作为早期代谢疾病生物标志物和治疗靶点的潜在作用。CRP和hsCRP目前具有最强的转化证据，IL-6和TNF-α具有实质性的机制和观察性证据但一致性较差，其他标志物（包括IL-10和SFRP4）具有生物学意义但证据尚不充分。当前文献支持炎症是糖尿病前期生物学相关特征，但尚不能确立炎症生物标志物作为糖尿病前期的独立诊断检测手段。
