综述：人参皂苷及其生物材料在关节炎治疗中的应用：提升中药治疗潜力的挑战与策略

《Chinese Herbal Medicines》：Ginsenosides and their biomaterials in arthritis treatment: Challenges and strategies for advancing therapeutic potential of Chinese herbal medicines

　　

关节炎是一种涉及关节骨与软骨的炎症性和免疫反应，可导致骨损伤和退行性变，最终引发不可逆的骨破坏，如关节畸形。当前临床治疗主要侧重于抗炎策略和免疫耐受调节。然而，这些治疗常伴随副作用，包括感染和免疫抑制，且现有疗法均无法完全解决这些问题。人参皂苷作为传统中草药中的生物活性成分，可通过其抗炎作用、代谢与免疫调节以及促进骨保护和修复来有效治疗关节炎。此外，医学与工程学的跨学科发展促进了负载人参皂苷的生物材料的开发，这有助于提高人参皂苷的生物利用度并促进骨形成以修复骨损伤。本综述探讨了人参皂苷在关节炎治疗中的药理机制，并评估了其临床应用的现状与局限性。进一步讨论了当前基础研究阶段负载人参皂苷的生物材料用于关节炎治疗的结合途径、作用机制、治疗优势及局限性。本综述旨在总结人参皂苷治疗各类关节炎的理论基础，并为其临床转化实现与优化提供策略与展望。

2. 关节炎常见病理机制概述

关节炎是世界上最常见的慢性炎症性疾病，以关节滑膜组织、软骨和骨的炎症性变化为特征。所有类型的关节炎具有共同的疾病特征，包括单核细胞浸润、滑膜增生、关节僵硬和软骨破坏。关节炎的发病机制复杂，主要病理机制包括关节炎症反应的激活和免疫稳态的破坏，导致骨与软骨的破坏。首先，滑膜炎是关节结构损伤发展的前提。在健康关节中，滑膜由极薄的衬里层和薄的衬下层组成。当炎症被激活时，大量巨噬细胞和淋巴细胞被募集到关节滑膜，巨噬细胞样滑膜细胞产生多种促炎细胞因子，包括白细胞介素-1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），并形成氧化应激，对关节组织造成氧化损伤。驻留滑膜成纤维细胞的增殖导致炎性血管翳形成，血管翳附着并侵袭关节软骨，导致关节软骨破坏。此外，巨噬细胞向M1促炎表型转变，激活关键炎症信号通路，包括Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）、NOD样受体蛋白3（NLRP3）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-κB）通路，导致促炎细胞因子和趋化因子的分泌，造成慢性炎症和关节损伤。B细胞常见于类风湿关节炎（RA）患者的滑膜中，致病性B细胞产生靶向个体自身组织的自身抗体。骨形成成骨细胞与骨吸收破骨细胞密切相互作用以维持骨量和结构。自身免疫反应导致破骨细胞骨吸收增加和成骨细胞骨形成受损，其失衡是RA骨丢失的基础，包括骨侵蚀、关节周围骨丢失和全身性骨质疏松。此外，软骨退变和软骨下骨重塑是骨关节炎（OA）的特征。炎性巨噬细胞通过产生基质金属蛋白酶（MMPs）和含血小板反应蛋白基序的解整合素金属蛋白酶（ADAMTS）酶，将细胞外基质（ECM）代谢从基质产生状态转变为基质降解状态，水解软骨细胞和ECM。

3. 人参皂苷的结构特征与药代动力学

3.1. 人参皂苷的结构特征

人参皂苷属于五加科人参属的三萜类皂苷。根据苷元骨架，可分为达玛烷型和齐墩果烷型两类。根据糖部分在碳-3和碳-6的位置，达玛烷型人参皂苷可分为原人参二醇（PPD）型和原人参三醇（PPT）型。PPD型人参皂苷包括Ra₁、Ra₂、Rb₁、Rb₂、Rc和Rd，而PPT型人参皂苷包括Rg₁、Rg₂、Re和Rf。由于C-20手性碳取代位点不同，PPDs和PPTs进一步分为20(S)和20(R)型。此外，Ro属于齐墩果烷型人参皂苷。

3.2. 人参皂苷的药代动力学

许多药代动力学研究表明，人参皂苷吸收差且生物利用度低。例如，Rg₁的口服生物利用度为18.40%，而Rb₁的口服生物利用度仅为4.35%。事实上，PPT型人参皂苷比PPD型具有更好的吸收和消除速率。人参皂苷主要代谢途径是脱糖基化和氧化，发生在肝脏和胃肠道。PPD型人参皂苷在C-3和/或C-20位发生脱糖基化，而PPT型人参皂苷在C-6和/或C-20位发生脱糖基化。大多数人参皂苷并非直接吸收进入血液，而是通过肠道菌群和肝脏代谢为水解产物以发挥其药理作用。

4. 人参皂苷治疗关节炎的机制

4.1. 人参皂苷增强成骨细胞分化和矿化

人参皂苷可通过Wnt/β-catenin、NF-κB、MAPK、PI3K/Akt和Notch信号通路刺激成骨细胞的生成和分化。经典Wnt/β-catenin信号通路是促进成骨细胞分化和成熟最常见的信号通路。例如，Rc通过激活经典Wnt通路促进成骨细胞分化和基质矿化。Rg₁通过调节GSK-3β的磷酸化抑制人骨髓间充质干细胞的衰老，促进成骨细胞和软骨形成。Re可通过骨形态发生蛋白2（BMP2）/p38通路促进成骨分化。人参皂苷还通过TGF-β1/Smad通路调节成骨细胞矿化。Rg₃和Rb₁可逆转AlCl₃诱导的骨氧化应激和代谢紊乱，上调ECM合成和TGF-β1/Smad信号通路表达，增强BMP-2和胰岛素样生长因子-I（IGF-I）的表达。此外，人参皂苷可抑制成骨细胞凋亡，Rh₁通过上调BMP-2/Runx2信号调节的成骨标志物，抑制ROS产生，防止成骨细胞凋亡。

4.2. 人参皂苷抑制破骨细胞介导的骨吸收

破骨细胞分化的主要信号通路由RANKL与RANK结合启动，激活NF-κB和MAPK通路，激活AP-1，启动NFATc1转录。人参皂苷抑制破骨细胞相关通路的激活以抑制骨吸收。Rg₃通过抑制p38、ERK和JNK通路，剂量依赖性地下调破骨细胞特异性标志物的mRNA表达，抑制破骨细胞生成。人参皂苷CK剂量依赖性地降低RA-FLS中RANKL和NFATc1的表达，抑制TRAP阳性破骨细胞样细胞的形成。Rb₁通过抑制NF-κB通路的激活，下调破骨细胞前体细胞中c-Fos和NFATc1的表达以抑制破骨细胞分化。人参皂苷还通过调节RANKL/OPG平衡来调节关节炎症相关的骨修复。

4.3. 人参皂苷抑制软骨细胞凋亡和细胞外基质降解

人参皂苷治疗OA的优势主要体现在修复OA中的骨退变和破坏。首先，人参皂苷通过MMPs减轻软骨细胞破坏和细胞基质降解。Rg₃降低IL-1β处理后软骨细胞分泌的MMP-1、MMP-3和MMP-13水平，增强蛋白聚糖表达，促进软骨细胞增殖和端粒酶活性，减少ECM降解。Rg₁减少II型胶原的丢失，降低MMP-13水平，抑制软骨退变。Rb₁抑制ACLT诱导的OA大鼠模型中Notch1和Jagged1的水平，下调MMP-13的表达。其次，人参皂苷还抑制软骨细胞凋亡。人参皂苷Ro和Rb₁抑制炎症因子的释放以对抗关节炎。Rg3激活SIRT1/PGC-1α/SIRT3通路，抑制TNF-α诱导的线粒体功能障碍和ROS积累，减轻软骨细胞凋亡和炎症。CK通过抑制ERS-IRE1α-TXNIP-NLRP3轴来改善炎症小体激活和软骨细胞焦亡。

4.4. 人参皂苷抑制FLS的异常增殖和代谢

FLS是滑膜炎的主要细胞，导致关节炎症和损伤。RA的典型病理表现包括持续性滑膜炎和外周关节骨降解。FLS的异常增殖导致“血管翳”形成，进而导致关节软骨损伤和骨侵蚀。人参皂苷Rz₁、Rk₁和Rg₅显著下调COX-2和iNOS基因表达，抑制TNF-α诱导的NF-κB激活，从而减弱FLS增殖、侵袭和血管翳形成。CK通过介导GRs激活下调TNF-α-TNFR2信号通路，抑制NF-κB激活，最终抑制AA-FLS增殖和迁移。CK还通过GRs介导NF-κB/HIF-1α通路抑制FLS中糖酵解相关蛋白GLUT1、HK2和PKM2的水平，阻断FLS增殖所需的快速能量供应，有效缓解滑膜炎。

4.5. 人参皂苷调节先天性和适应性免疫的动态平衡

首先，人参皂苷调节巨噬细胞极化并减少炎症因子的释放。Rg₃诱导M2巨噬细胞标志物Arg-1的表达，抑制M1巨噬细胞标志物iNOS和NO水平，诱导巨噬细胞M2极化以加速炎症消退。CK显著下调TLR4表达，抑制M1型巨噬细胞极化和NF-κB激活。其次，人参皂苷抑制先天免疫B细胞的活化和抗体产生。CK激活B细胞特异性SIRT1和AMPK，阻碍B细胞向浆细胞转化，促进免疫复合物沉积的清除。人参皂苷Rb₁、Rh₁、Rg₁和Rg₃抑制LPS诱导的B细胞增殖，抑制自身抗体分泌。第三，人参皂苷调节适应性免疫T细胞的活化和分化。CK抑制T淋巴细胞增殖，降低CD28和TCR表达，增加免疫抑制受体CTLA-4和PD-1的表达，下调T细胞激活的第一和共刺激信号。CK抑制IFN-γ水平，抑制Th1表达。Rg1促进Th2分化，纠正Th1优势病理紊乱。Rg₃通过调节氧化磷酸化相关通路增强Treg细胞功能以维持外周免疫耐受。最后，人参皂苷调节生发中心（GC）内的T-B细胞相互作用。CK抑制CCL21/CCR7介导的DCs迁移，减少T和B细胞相互作用，抑制DC诱导的GC B激活。

4.6. 人参皂苷减轻关节炎中的氧化应激

ROS通过增强破骨细胞的发育和活性来增加骨吸收。人参皂苷调节线粒体通透性和膜电位以抵抗氧化应激引起的软骨细胞损伤。Rb₁防止ROS诱导的线粒体通透性转换介导的软骨细胞凋亡，增加Bcl-xL表达，降低Bax水平，调节线粒体膜电位，抑制细胞质中细胞色素C的积累。Rb₂降低H₂O₂诱导的MC3T3-E1成骨细胞细胞毒性，部分抑制RANKL、IL-6和ROS产生，降低MDA活性，增强GSH活性。在痛风性关节炎中，人参皂苷抑制黄嘌呤氧化酶（XO）的尿酸产生，从而缓解炎症反应和氧化应激。人参皂苷Rd和熊果酸有效抑制XO活性。含Rg₃、Rk₁、Rg₆和Rg₅的稀有皂苷降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，抑制血清和肝脏XO活性，恢复肾脏SOD和GSH活性，减少MDA和IL-1β的产生。