《Chinese Herbal Medicines》：Mechanisms of traditional Chinese medicine in treatment of polycystic ovary syndrome: A review
编辑推荐：
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病，以不孕和月经紊乱为主要症状，显著影响育龄期女性的身心健康。由于其病因复杂，目前尚无统一的PCOS标准治疗方案。近年来，随着中医药（traditional
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病，以不孕和月经紊乱为主要症状，显著影响育龄期女性的身心健康。由于其病因复杂，目前尚无统一的PCOS标准治疗方案。近年来，随着中医药（traditional Chinese medicine, TCM）的发展，许多研究证实了其对PCOS的潜在治疗作用。本综述中，研究人员总结了TCM对PCOS的辨证思路、TCM干预的潜在机制以及一些新兴治疗概念，这些均与多种信号通路相关。简言之，TCM可通过调节下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamus-pituitary-ovarian, HPO）轴、改善胰岛素敏感性，以及发挥抗炎和抗氧化作用来改善PCOS，上述作用与多种信号通路有关。此外，部分研究还提示TCM可促进卵巢微环境修复，并通过影响相关细胞信号转导及蛋白质来改善PCOS。总之，本综述旨在为PCOS的临床治疗策略提供理论支持与新的治疗视角。
1. 引言
多囊卵巢综合征（PCOS）以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症（HA）及卵巢多囊样改变为特征，累及5%～10%的育龄女性，主要临床表现包括月经异常、胰岛素抵抗（IR）、多毛、不孕、肥胖和抑郁。现有临床药物如克罗米芬和口服避孕药虽可诱导排卵或调整周期，但存在加重精神疾病、增加多胎妊娠风险、导致血栓、头痛和乳房胀痛等不良反应。中医药通过调节HPO轴、改善胰岛素敏感性、抗炎等机制发挥作用，且与气功、太极等结合可进一步改善PCOS患者的代谢和整体健康。
2. 中医药对PCOS的病因病机认识
TCM从整体出发，认为PCOS源于先天禀赋不足与后天生活方式失调，导致脏腑功能失常及病理产物蓄积。
2.1 基础概念与病因
先天肾精亏虚是PCOS易感的基础，可表现为月经初潮延迟、周期紊乱。情志失调致肝气郁结，进而影响脾运、水液代谢和血行，产生痰湿、血瘀。饮食不节伤脾，助湿生痰，与肥胖、IR和卵巢囊肿形成相关。久坐伤脾，过劳伤肾，均加重病情。
2.2 核心病机与演变及其现代对应
肾虚为本（肾阴虚影响卵泡发育，肾阳虚削弱排卵能力），对应HPO轴调节紊乱和雄激素升高。肝脾功能失调与交感神经激活、促炎因子释放有关。痰湿、血瘀相互搏结，阻滞冲任，对应PI3K/AKT信号异常、GLUT4转位障碍、慢性炎症及高凝状态。
2.3 证型分类：多样性与挑战
尽管有国家标准GB/T 16751.2–2021规范证候名词，PCOS证型分类仍不一致。不同研究采用表型分层（如肥胖型脾肾阳虚、消瘦型肝经郁热）、主症分型（肾虚、痰湿）或专家共识；证候诊断个体化且动态演变，统计方法难以捕捉多维度症状交互；南北地域学派侧重不同（南方重湿热瘀血，北方重脾肾阳虚），阻碍了统一证候分型。
3. 中医药治疗PCOS的机制
TCM治疗PCOS的机制可分为四大类：内分泌调节、抗炎、抗氧化应激及其他新兴通路。证据来源包括临床研究、动物实验、细胞实验和网络药理学预测，其转化价值依次递减。
3.1 中医药通过关键信号通路调节内分泌紊乱
内分泌紊乱以HA和IR为核心，二者形成相互放大的恶性循环。TCM通过PI3K/AKT、SIRT1/AMPK和TGF-β1/Smad等通路发挥调节作用。
3.1.1 PI3K/AKT通路
PCOS中存在PI3K/AKT信号双向异常，下游mTOR、GLUT4和FoxO1参与IR、代谢重编程及颗粒细胞凋亡。补肾助孕方（BSZYD）通过雌激素受体α介导的PI3K/AKT/mTOR激活改善卵泡发育；和气散经PI3K/AKT/GLUT4轴恢复代谢平衡；纳米姜黄素、小檗碱、槲皮素、六味地黄丸、白术芍药散等均在不同环节调节该通路，改善胰岛素敏感性和生殖内分泌指标。
3.1.2 SIRT1/AMPK通路
PCOS患者卵巢细胞核中SIRT1和磷酸化AMPK水平降低，导致糖脂代谢紊乱。白藜芦醇上调SIRT1和p-AMPK，减轻颗粒细胞自噬和损伤；姜黄素间接增强PGC-1α表达，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，但高剂量存在肝毒性风险。
3.1.3 TGF-β1/Smad通路
PCOS卵巢组织中TGF-β1和Smad2/3表达显著升高，过度激活与IR及雄激素合成增加相关。鼠李柠檬素通过下调TGF-β1/Smad信号改善来曲唑诱导PCOS大鼠的卵巢纤维化和代谢参数；芍药苷（PAE）下调TGF-β1和Smad3，上调Smad7等负调控因子，抑制纤维化过程。
3.2 炎症信号通路
PCOS患者存在慢性低度炎症，炎性因子（如TNF-α、IL-6）抑制GLUT4表达和转位，并通过血脑屏障影响情绪。关键通路包括TLR4/NF-κB、MAPK和JAK-STAT。
3.2.1 TLR4/NF-κB通路
TLR4识别LPS后激活NF-κB，启动促炎因子转录。隐丹参酮减轻PCOS卵巢组织损伤；萜类和黄酮类化合物抑制TLR4活化及TNF-α、IL-1β、IL-6释放，阻断炎症级联。
3.2.2 MAPK通路
MAPK家族包括ERK、JNK和p38 MAPK，介导炎症、IR和卵巢功能障碍。黄芪多糖改善IR和氧化应激；苦参碱通过抑制JNK/NF-κB发挥抗炎抗凋亡作用；苍附导痰汤（CDD）调节ASK1磷酸化，抑制JNK并调控Bcl-2/Bax，减轻线粒体途径凋亡；补肾填精方（BSTJF）通过抑制p38 MAPK产生抗氧化和抗凋亡效应。
3.2.3 JAK-STAT通路
JAK-STAT是细胞因子（如IFN-γ、IL-6）的主要信号转导途径，PCOS中常异常激活，加重炎症和卵巢雄激素产生。淫羊藿苷抑制IL-6和IFN-γ分泌；来源于毛唇芋兰的 total flavonoid compounds 通过JAK2/STAT3调节IL-6，改善PCOS病理。
3.3 氧化应激相关通路
PCOS患者氧化系统与抗氧化能力失衡，ROS升高损害卵泡发育，同时GPx、SOD及维生素C/E水平降低。慢性氧化应激加剧IR和炎症，涉及Nrf2/HO-1和AGE-RAGE通路。
3.3.1 Nrf2/HO-1通路
Nrf2在氧化应激下与Keap1解离并入核激活抗氧化基因HO-1。淫羊藿苷通过抑制NF-κB上调Nrf2和HO-1 mRNA；红景天苷下调Keap1、上调Nrf2/HO-1蛋白；人参皂苷和纳米姜黄素亦通过该轴减轻卵巢损伤。
3.3.2 AGE-RAGE通路
高糖环境下形成晚期糖基化终末产物（AGEs），与RAGE结合激活NF-κB、MAPK、PI3K/AKT通路，产生促炎因子和ROS。茯苓下调NF-κB p65和IL-1β、TNF-α；CDD升高孕酮、抑制子宫RAGE表达并改善糖脂代谢；网络药理学预测二仙汤可能经PI3K/AKT通路治疗PCOS。
3.4 其他新兴机制
除传统机制外，微环境修复、细胞信号转导、微环境-细胞信号交互及雄激素合成通路日益受到关注。
3.4.1 卵巢微环境修复
肠道菌群-脑轴通过LPS/TLR4通路影响炎症和IR。补肾化浊方（BSHZF）降低血清LPS并增加菌群多样性，减轻慢性炎症；芍药甘草汤（SGD）改善菌群组成、抑制LPS信号并调节雌激素和糖代谢。
3.4.2 细胞信号转导
VEGF通路异常促进卵巢血管新生，Cytc通路参与线粒体凋亡。Guizhu Yihu方下调VEGF抑制卵巢血管生成；附子-赤芍药对抑制VEGF/VEGFR2信号减轻炎症。芦丁上调miR-877-3p抑制Bcl-2，减少颗粒细胞自噬和凋亡；坤泰胶囊下调Bax/Bak并减少细胞色素c释放；补肾化痰颗粒（BHG）降低Bax/Bcl-2比值，抑制ROS/细胞色素c释放，调节线粒体凋亡。
3.4.3 微环境-细胞信号通路
PPARγ连接微环境与细胞信号，参与脂代谢、炎症和分化。姜黄素上调PPARγ、PGC-1α和LDLR表达，改善IR；黄芪甲苷（AS-IV）激活PPARγ并恢复激素平衡；补肾化痰方通过调节肠道菌群（减少Akkermansia、Lactococcus等）上调结肠PPARγ蛋白。
3.4.4 雄激素合成通路
雄激素合成涉及LONP1、CYP11A1、P450、HSD3B2和HSD17B等蛋白。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯（ART）增强LONP1与CYP11A1的相互作用，促进CYP11A1降解，抑制卵巢雄激素合成；艾灸中极（CV3）和关元（CV4）穴可调节P450芳香化酶，促进雄激素向雌激素转化。
3.5 机制与证据等级总结
TCM治疗PCOS的机制覆盖内分泌、炎症、氧化应激及新兴微环境/细胞通路四大领域，但多数证据来自临床前模型，证候分层临床研究有限，网络药理学预测需进一步验证。未来应整合证候分型与分子表型，采用标准化报告规范，并设计桥接临床前发现与临床疗效的转化研究。
4. 中医药治疗PCOS的安全性与耐受性
现有证据显示TCM（尤其联合针灸）可能调节内分泌、促进排卵，但其安全性评估受多方面限制：单中心小样本研究普遍，统计效力不足且外推性差；随机化、分配隐藏和盲法报告不充分；不良反应记录和长期随访缺失。TCM处方异质性大（药材、剂量、炮制、疗程不同），个体化辨证施治虽利于疗效但增加安全监控难度。PCOS临床表现异质性也影响患者对潜在不良反应的易感性。因此，当前证据不足以对TCM治疗PCOS的整体安全性和耐受性作出确切结论，需开展大样本、多中心、前瞻性、标准化不良事件监测和长期随访研究。
5. 讨论
PCOS发病机制涉及炎症、氧化应激、激素失衡和微环境改变，这些因素在分子层面相互促进。TCM联合针灸可提高排卵率和妊娠率。然而现有研究存在局限：研究设计不足且普适性有限；方法学透明度不足；治疗标准化不一致且缺乏基线数据；安全性和疗效评估困难；个体化治疗影响一致性和长期疗效评价。未来应深入探究TCM作用的分子机制，借助基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学手段，并利用三维卵巢细胞模型和动物模型验证靶点；建立严格的生产与质量控制体系，采用HPLC指纹图谱和标准化提取工艺；发展基于生物标志物和证候诊断的个性化治疗策略，结合中西医药优势，通过多中心适应性试验和动态结局评估（如卵巢影像生物标志物、连续血糖监测）验证疗效。TCM在PCOS个体化治疗中具有重要潜力，中西医协同有望提供更全面的治疗方案。
