早发型癫痫的精准治疗：用于SCN2A相关癫痫的等位基因选择性反义寡核苷酸

《Molecular Therapy Nucleic Acids》：Precision therapeutics for early onset epilepsy: Allele-selective antisense oligonucleotides for SCN2A-related epilepsy

　　

正文

发育性癫痫性脑病（DEE）患者常自出生即出现难以控制的癫痫发作，其中SCN2A是最常见的单基因癫痫之一，其致病性变异占所有癫痫性脑病的1%–2%。许多致病性变异赋予钠离子通道的功能获得性或混合性功能效应——包括通道开放概率增加或持续性钠电流升高——使得该基因内部的基因型-表型关系呈现相应的异质性。常规的抗癫痫药物和手术神经调控方法可为DEE患者提供有意义的治疗获益；然而，许多患者的癫痫控制仍极具挑战，尽管经过优化药物治疗，发育轨迹通常为静止或缓慢进展。因此，针对已明确基础分子病因的靶向基因治疗可能提供额外的治疗获益。

个体化反义寡核苷酸（ASO）治疗已在纳米罕见病领域建立了先例，始于用于治疗CLN7神经元蜡样脂褐质沉积病的milasen，并扩展至通过elsunersen治疗SCN2A-DEE——这是一种非等位基因选择性的ASO，在扩展使用许可下给药于一名早产婴儿。

根据近期发表在Nature Medicine并被Nature Research Highlight报道的研究，我们在两名男性患者中进行了两项平行的开放标签、单中心、单患者（n-of-1）临床试验，患者年龄分别为9岁和14岁，各自携带不同的杂合性致病SCN2A变异：c.5645G>A（p.Arg1882GLn），一种功能获得性变异；以及c.2558G>A（p.Arg853GLn），一种混合功能获得性和功能缺失性变异。与其直接针对致病突变，研究团队设计针对患者特异性杂合性内含子单核苷酸多态性（SNP）的等位基因选择性ASO，这些SNP位于每位先证者致病变异的顺式方向，从而能够独立于突变本身区分突变转录本与野生型转录本。每种ASO均在纳米罕见病监管框架下作为单患者实验性药物单独制造，方案与剂量递增计划根据每位参与者个体化设计（NCT06314490）。

ASO通过腰穿鞘内注射给药，约每2–3个月一次，持续16–24个月。安全性与耐受性沿纵向评估，同时监测癫痫发作频率、标准化发育与功能指标，包括Bayley婴儿与幼儿发育量表及表型特异性评估工具。

两名参与者均耐受了实验性治疗干预，未出现与ASO相关的不良事件或严重不良事件。血液学及生化指标及心电图检查相对于基线未见临床显著变化。两名参与者均表现出癫痫发作负担的减轻，尽管缓解幅度和统计学稳健性有所差异。其中一名研究参与者的癫痫发作频率降低未达统计学显著性，但伴随的临床改善足以使其停用苯妥英——一种钠通道阻滞剂，其自出生以来一直依赖该药物——表明在已部分有效的治疗方案之上叠加了额外获益。另一名研究参与者表现出显著缓解，持续数周至数月的无发作间期，并在15岁时获得独立行走能力，这是干预前从未达到的里程碑。生活质量、沟通能力、运动技能及适应性行为均取得有意义的改善。

由此可得出若干结论。首先，利用与变异连锁的SNP而非致病序列本身进行等位基因选择性设计是一种可推广的策略：该策略在两种无亲缘关系的基因型中均有效，原则上可扩展至任何携带私有序列、杂合、功能获得性变异的基因。值得注意的是，两名先证者的标记SNP群体等位基因频率分别为0.27和0.18，这意味着单个单倍型特异性ASO可能惠及远超其首例患者的患者群体——这一前提得到了一项伴随分析的支持，该分析提出了基于单倍型的匹配方案，将预先审定的ASO匹配至新诊断患者。其次，此处观察到的安全性特征与此前单患者SCN2A经验一致，支持反复鞘内ASO给药作为该人群中的持久治疗方式。第三，发育方面的获益——15岁患者新获得独立行走能力——其幅度不太可能反映以静止或恶化轨迹为特征的人群的自然病史。第四，参与者在疾病确诊多年后才接受治疗，仍获得了治疗获益。由于基因病因可通过新生儿基因组测序加以鉴定，且鞘内ASO给药在早期婴儿中可被耐受，更早的干预是可实现的；这些在重度受累、长期症状患者的反应可能是早期治疗可能获益的保守估计。

其治疗逻辑——等位基因选择性地抑制具有净兴奋性后果的转录本——被应用于一个功能获得性变异和一个混合变异；以功能缺失为主的SCN2A变异在机制上不同，需要采用正交的增强型策略。个体化制造和监管路径，以及用于给药的学术基础设施和专业能力仍属资源密集型，需要资金支持，尽管单倍型特异性策略在理论上具有可扩展性。

基于机制认识的等位基因选择性ASO治疗可被安全地设计、制造并给药于携带罕见SCN2A变异的患者，在常规抗癫痫药物和手术神经调控方法所提供疗效之外，产生具有临床意义的癫痫和发育改善——这是迈向ASO治疗作为罕见神经遗传疾病（包括发育性癫痫性脑病）治疗范式的一个重要但结构性的早期步骤。

致谢

资金支持：O.K.-M.披露其获得了来自加利福尼亚再生医学研究所（CIRM CLIN2-15085）的相关研究资助。

利益声明

作者及其直系家属无利益冲突需声明。